21世纪，生物医学研究和临床实践已经从对身体检查（包括对脏器、组织、细胞或分子的检查）然后确诊疾病的通用模式转向个体化医疗，个体化医疗是将患者看成一个整体，而不是看成某个脏器生病的患者。从表面上看，这种转变似乎标志着向早期现代观念的回归，即患者是“病人”，患者所患疾病被认为与他复杂的遗传体质和生活经历密不可分。

然而，在现实中，个体化医学往往倾向于将患者还原为一系列带有详细临床表型的精准分子，即精准医学。生物医学研究和临床实践试图将这些原子化的碎片组装为一个有意义的整体，但事实证明，将患者重新恢复为一个整体的过程极为复杂。

在后基因组时代，让我们颇为失望的是人类基因组计划迄今为止提供的有关人类疾病的信息非常有限。目前只有很少的疾病是单基因造成的，决定疾病表型的是遗传和环境因素之间复杂的相互作用。所有这些发现，再加上我们获得的生物信息学数据以及高通量的相互作用筛选，促使 “网络医学”这门新的学科应运而生，该学科主要研究基因、蛋白质、体内环境和外部环境之间复杂的相互作用。网络医学研究者的观点呼应了批判性医学史、社会学和人类学的一个重要分支，网络医学认为生物医学还原论忽视了人类疾病的病因学、病理生物学、预后和治疗等诸多关键方面。

临床医师和社会学家作为一方，网络生物学家、系统生物学家、生物信息学家和复杂性科学家作为另一方，这两方在评论还原论时，似乎完全不予理会另一方的评论。然而，这两方之间的交集，对后组学的未来具有重要意义。

还原论的吸引力

尽管还原论可以追溯到笛卡尔的唯物主义、德谟克利特的原子论，但现代科学正式提及还原论的是Ernest Nagel，他在1949年发表了一篇题为《自然科学中还原的意义》的文章，明确阐释了还原论。这篇文章认为，还原是指，用一个领域更为基础的工具对另一个领域进行阐释，例如用物理学的原理阐释生物现象。随后关于自然科学中还原论的辩论涉及到这样一个问题：一门科学是否可以被还原为另一门科学，或者独立的知识领域是否显示出不可还原的性质。

然而，在医学科学和实践中，人们常常把还原论与早先的疾病观念等同起来，先前的观念认为疾病与患者可以分离开来，可以使用越来越精细的分析工具对疾病进行仔细研究。这种疾病的本体论方法——研究世界上存在的已知类别的疾病，是17世纪时Thomas Sydenham首先提出的经验主义观察的核心。Sydenham认为，为了找到特定疾病的特定治疗方法，需要将所有疾病还原为确定的几个种类，就像我们在植物学中看到的一样。

医学历史学家将疾病特化的历史描述为：对病变范围进行逐级还原，随着分析越来越细化和精确，生物医学阐释和干预的效果也会增加。逐级还原的过程，从对疾病进行“植物学式”分类的Sydenham，到18世纪的Giambattista Morgagni，再到Xavier Bichat，都是一脉相承。

Morgagni将病变累及的器官称为“疾病之所”，而Bichat将病理组织描述为器官内不同组织的炎症。到了19世纪，细胞病理学进一步缩小了病变范围，而20世纪的人们则开始探索疾病的分子基础。20世纪早期Paul Ehrlich提出“神奇子弹”论，即有些化合物可以只杀灭疾病，却不伤害健康的身体组织，之后，诊断学和治疗学中产生了类似的还原论。同时，药理学和免疫学中“受体”理论产生，给人们带来了这样的希望——每种疾病可能都含有单一的特异靶点，同时有专一、强大、针对性的化疗可以将其治愈。

临床病理讨论会（clinicopathological conference，CPC）的新流派是，通过放大数倍的透镜观察疾病的重要性。CPC由麻省总医院的血液病学家Richard Cabot首次组织。在讨论会上，首先介绍患者病史，之后是通过身体检查（直接）或实验室和影像学检查（间接）进行的病理体征的客观检查。比如对一个病理标本，先用肉眼观察分析，然后用显微镜进行组织、细胞和分子水平的分析，现如今还可以在基因组和蛋白组水平上进行分析。作为医院和医学期刊上每周一次的例行公事，CPC再现了诊断和治疗的力量，以及生物医学还原主义中固有的“对象化”（objectification）和“异化”（alienation）（对象化是指使某物成为对象性的；异化具有“脱离”的意思；这里是指病理标本作为脱离于患者的对象，与患者相对立）。

结核病的历史体现了这种还原论的变革性力量，人们原先认为结核是一种“痨”（consumption；消耗性疾病），之后结核病的生物医学分类将其取代，后者将这种疾病同遗传、职业、经济状况和人格特征联系起来。在19世纪，结核病变的病理特征被用来定义该疾病，并将其在身体局部的表现（如淋巴结核、脊椎结核病、肺痨等）统一为一个类别。科学家对这些病变进行分析的特异性越来越高，从结核球大体解剖到干酪样肉芽肿的显微特征分析，再到微生物学上确定结核分枝杆菌为结核的病原体。这种在理论层面的提升使得用纯化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）和卡介苗对结核进行诊断和预防，最终上升到使用链霉素和抗结核化疗进行结核治疗成为一种可能。然而，这种方法也存在一定局限性。

社会医学对还原论的批判

还原论在医学界内外引发强烈批评。社会医学和细胞病理学两门科学的奠基人、普鲁士的医师兼政治家Rudolf Virchow认为，在没有对导致疾病的社会决定因素给予同等关注的情况下，医学科学不能减轻人类的痛苦，而且他否认将对结核病成因的理解降低为在纯培养中分离出结核分枝杆菌的努力。类似的还有Cabot，他大力支持在医学中使用实验室检查，也支持社会保险体系，并认为社会工作对于医师具有重要意义。19世纪后期到20世纪初期，许多科学家和临床医师指出，诊断或治疗取得的任何进步都无法弥补忽视患者作为一个完整的人而造成的失误。

20世纪中叶，人们开始对结核病历史进行修订，其中包括病理学家René Dubos和人口统计学家Thomas McKeown。Dubos于1952年出版《白色瘟疫》，书中重新评价了还原论与结核流行病学的相关性；鉴于1882年几乎所有城市人口都曾暴露于结核，仅仅与结核分枝杆菌的接触怎么会成为决定哪些人死于结核而哪些人幸存的因素？Dubos提出，这种还原论忽视了结核发病和死亡的社会决定因素，如营养、职业、社会地理学等因素。McKeown对生物医学研究的公共卫生意义进行了评论，其中用了结核作为例证。McKeown利用英格兰和威尔士的死亡率数据得出的长期趋势图证明，结核死亡率下降并没有因为结核分枝杆菌的发现或者结核疗养所、卡介苗或链霉素的出现而有显著改变。他认为，生物医学还原论具有临床和公共卫生意义的主张明显言过其实，死亡率下降主要反映了营养和经济发展的作用。

McKeown的分析变成了导火索，引发了20世纪后期对生物医学还原论更为广泛的社会科学批判。医学社会学家指出生物医学是如何将所有事物对象化（客观化），但却并未改善患者的医疗护理。医学人类学家把生物医学还原论看作是一个楔子，它让主观疾病和客观疾病之间的分裂不断扩大。医学历史学家同样认为，尽管还原论展现了变革性的力量，但其并未为植根于社会边缘化和歧视的疾病流行病学提供“神奇子弹”，这些疾病包括性传播疾病、镰状细胞性贫血和艾滋病。这些针对还原论的批评质疑了生物医学方法中的唯物主义，也质疑了在赋予身体原子化特权的知识体系中“个体”的丧失。

网络医学对还原论的评判

近年来，生物医学研究者在运用生物医学还原论理解生物学和疾病时，日益受到还原论的限制。有关人类基因组计划的大力宣传让科学界和民众都相信，了解基因组变异就能够以一种线性、还原论的方式认识疾病的易感性，就能够带来个体化治疗方案，而媒体和基因组学的领导者们都在继续着这个“神话”。基因组学带头人把复杂疾病表型相关的基因组变异进行归类，好像找到这些变异因子就是获得了找出病因的“罗塞达石”（解释古埃及象形文字的可靠线索）。尽管这些遗传位点中大多数的作用并不大，而且很多都位于功能或重要性并不清楚的非编码区，但这并不能阻止很多基因组科学家继续坚持这样的观念，即每一种复杂疾病都可能存在单一或有限的几个遗传因子。幸运的是，使对典型的孟德尔疾病，还原论者将焦点集中于一种或几种基因变异，这也是一种误导，因为单一基因变异极少能准确预测出真正复杂的病理表型。就算是镰状细胞贫血这种典型的单基因疾病，也有多种表型：患者可能表现良好，也可能出现轻度贫血、再生障碍性贫血或脑卒中等症状。即使是简单的单基因疾病，其病理表型也会受到其他遗传和环境因素的影响，这可能会改变疾病的临床表现、病程以及疗效。

尽管一些“改变病情”的基因会促使表型变异，但更多的环境、表观遗传和蛋白质组学等因子影响着疾病的临床表现。生物医学界已经对“组学”信息不断进行探索，却受到了还原论方法的阻碍，还原论方法在疾病中的应用一再因疾病的生物复杂性而受挫。

制药行业不断减少的产品线进一步说明了还原论的局限性。人们使用大量数据库和强大的相互作用的计算模型发现能抑制或激活特定分子靶点的分子，尽管使用这些数据库和模型的策略在逐年改进，但是多年来每年获批的新药数量却一直保持在20多种。发现“可成药”靶点的工作并未取得进展，这在一定程度上说明控制药物靶点作用的复杂分子网络被还原成单一的致病性基因产物并不恰当。

药物靶点在相互作用的生物结构网络中运作。对靶点的狭隘关注未能考虑治疗的其他潜在下游影响。许多“脱靶”效应反映了在蛋白-蛋白相互作用网络中未能考虑到所有可能的药物-蛋白相互作用及其后果。如果不了解更广泛的疾病和药物网络背景，就无法开发出有意义的方法来处理复杂的疾病通路，比如癌症对精确治疗产生耐药性。在不考虑药物脱靶效应的情况下，寻找能够影响远端靶点的“神奇子弹”，并不是药物开发或复杂疾病药物治疗的最佳策略。

因此，有必要从复杂网络的角度对生物学和病理生物学现象进行重新认识，这些复杂网络包含了相互作用的基因、基因产物以及各个层面的环境调节因子。网络科学起源于社会学和图论的数学领域。任何一组复杂的相互作用元件，包括基因、蛋白质或代谢物，都可以拓扑地描述为一组节点（元件）及其链接（控制它们相互作用的过程）。在这种系统中，节点间的链路分布可以是随机的，也可以是集群的。大多数生物系统是集群的或无尺度的，其特征是少数节点与其他节点高度连接，而大多数节点与网络的连接较弱。这种无尺度拓扑结构对生物系统有一些有趣的影响，包括以最小的能源成本促进生物化学多样性。弱连接节点（基因）的突变或多态性解释了正常的生物变异和复杂疾病，而高度连接的基因（拓扑结构的枢纽）的突变或多态性导致有机体的早亡。这种结构有助于解释生物体在DNA复制或转录过程中适应代谢扰动和许多生物错误的能力，所产生的功能影响很小。

生物网络的另一个特性是“涌现”（emergence）（许多小实体相互作用后产生了大实体，而这个大实体展现了组成它的小实体所不具有的特性）：其行为不能根据还原论者对其组分的理解来预测。就像电路的行为一样，生物网络的行为也依赖于其元件之间的架构连接。几十年来，研究人员关注的都是一个基因、一个转录因子或一个酶，对其功能进行深入透彻的理解，但很少有人关注这个基因、转录因子或酶发生作用时所处的环境。在组学革命之前，这种方法反映了我们对生物网络元件有限的知识以及定量和计算方法的局限性。过去10年间，这些局限性有所降低，网络医学的整体研究变得更加容易。

迈向对疾病生物社会学的理解

从整体论到还原论再回到整体论，这样一条弧线并不是一个完整的圆。生物医学内部的学科分化呈线性发展，而且对于技术的依赖逐渐增强，这些都影响着这条弧线。医学对整体论和还原论的任何严格区分，都因来自网络科学、临床和社会的批评变得更复杂了。谈论任何整体也就等于要确定局部：网络医学的整体观本身就依赖于基因、蛋白质、数字化数据源和计算基础设施等诸多部分。但如果我们理解了这些局限性，并坚持致力于探究在特定网络模型中看不见的和看得见的，那么医学的生物社会学方法可能让我们更好地理解并预测控制人类生物学和疾病的复杂体系。
网络科学有助于我们在微观和宏观这两个水平上理解疾病，然而，网络科学受限于它所使用的数据集中包含的内容和排除的内容。疾病和治疗的网络分析提供了关于疾病分类的新方法、确定许多慢性病和感染结局的炎症网络决定因素以及复方制剂治疗策略和其他不可预测的药物副作用的见解。这些研究表明，我们不能将可以在药物研发中用作靶点的单个基因或基因产物看作是复杂性疾病的病因。

网络分析还可能让我们理解促使疾病产生的社会和政治背景，在这些背景中，行为或环境暴露促进了疾病的发生，比如Christakis和Fowler对肥胖所进行的研究以及Calver及其同事对耐药性结核的产生所进行的研究。这些研究表明，将生物网络分析与环境、社会和基于政策的网络分析结合起来，建立更为令人信服的用于阐明疾病的整体论，这一点是很重要的。更早期的“生物心理社会学”方法很快地复现了二元论中的将“生物学”视作“硬科学”而将“心理社会学”视作“软科学”。网络医学则与上述方法不同，它为疾病的基因组、环境和社会性决定因素之间的相互作用提供了一个潜在的综合平台。我们可以把这种分析看作是一种“生物社会”的方法，在这种方法中，因果关系的生物学和社会维度在产生对疾病的三维理解方面同样重要。

对还原论的这两种不同的评论有可能融入到研究工作中，以便从网络生物学和社会科学这两个角度认识健康和疾病。社会科学评论未能认识到生物医学科学内部反还原论的发展，愈发陷入到稻草人错误（曲解对方的论点，针对曲解后的论点攻击，再宣称已推翻对方论点）之中。网络医学的方法试图为疾病病因学、病理生理学、流行病学和治疗学建立整体论架构，但没有将我们这个社会性世界的多个插入点纳入这个体系中，却会面临着将“完整的人”还原为那些可以编码为数据并用于网络分析的“碎片”的风险。社会医学的诸多领域——人类学、历史学、社会学、地理学、哲学和流行病学，提出了生物医学科学无法回答的问题。只有将社会因素视为重要的疾病决定因素时，网络医学才能受益于这些观点并且纳入这些观点。

西方对疾病的认识是从患者的整体论开始，然后将这个人“原子化”为病理单元（还原论），在这条弧线中，科学家们正在尝试进行重新组合或者重构。“将患者重新恢复为整体”将会是一项复杂、艰巨且耗时的任务，但它有望成为生物科学和社会科学的一种新的结合，两者有着难分难解的联系，并且对医学的发展非常关键。

(作者：宫健)

参考文献：New England Journal of Medicine 2017;377:2493-2499