血管畸形被认为是导致血管生长失调的单基因疾病。在大脑中，脑海绵状畸形（cerebral cavernous malformations, CCM）是由于内皮细胞CCM蛋白复合物失活引起的，而内皮细胞CCM蛋白复合物是抑制激酶MEKK3活性所必需的。环境因素可能解释个体间的CCM差异，但为什么单个CCM经常表现出突然、快速的生长，最终导致中风或癫痫发作，目前尚不清楚。美国宾夕法尼亚大学Mark L. Kahn、杜克大学Douglas A. Marchuk等研究人员合作发现，PIK3CA和CCM突变通过类癌机制为海绵状血管瘤供能。

研究表明CCM的生长需要通过磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）-mTOR途径增强信号，以及CCM复合物的功能丧失。在大多数人CCM的相同细胞中鉴定了PIK3CA的体细胞功能获得突变（PIK3A GOF）和CCM复合物的功能丧失突变（CCMLOF）。利用小鼠模型，研究发现CCM的生长需要内皮细胞中的PI3K功能增强和CCM功能丧失，并且CCM功能丧失和转录因子KLF4（MEKK3的下游效应器）的表达增加都会增强内皮细胞中的mTOR信号。

与这些发现一致，mTORC1抑制剂雷帕霉素可有效阻断小鼠模型中CCM的形成。研究人员建立了一种类似于癌症的“三重打击”机制（three-hit mechanism），获得最终导致CCMLOF和PIK3A GOF的三种不同的基因突变。与癌症类似，CCM基因可能被认为是血管“抑制基因”，抑制血管生长，而PIK3CA可能被认为是血管“癌基因”，能够驱动血管过度生长。在这种机制中，血管“抑制基因”的缺失和血管“致癌基因”的增加导致侵袭性血管畸形。这些发现表明，侵袭性CCM可以使用临床批准的mTORC1抑制剂进行治疗。

研究表明，PIK3CA GOF在临床症状、侵袭性CCM病变的生长中具有因果关系，使用经批准的药物抑制mTORC1可能会减缓或阻止这种生长。尽管侵袭性CCM病变相对少见，但几乎所有与该病相关的中风和神经症状都是由其引起的，目前只能通过手术切除治疗。西罗莫司最近被成功地用于治疗与PIK3CA GOF突变相关的淋巴管和静脉/慢流血管畸形，直接靶向PIK3CA的新型药物也被发现可有效治疗与PIK3CA GOF突变相关的血管畸形。

参考文献：Ren AA, Snellings DA, Su YS, et al. PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism[J]. Nature,2021,594:271-276.