皮肤作为人体最大的器官，在阻止病原体进入组织方面发挥着无可比拟的作用。皮肤损害可引起侵袭性的细菌感染，这种情况一旦发生，真皮层中包括免疫细胞在内的很多细胞就会抑制细菌的繁殖。而研究者直到最近才发现，原来脂肪细胞在皮肤防御功能方面也有其作用。在近期发表于《科学》杂志上的一篇文章中，Zhang等对此又取得了进一步的发现——真皮脂肪细胞直接参与到了对抗金黄色葡萄球菌的固有免疫反应中。
皮肤由最外面的表皮和深层的真皮所组成。真皮层富含血管、成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和脂肪组织。表皮的角质细胞能够产生抗菌肽，从而杀死入侵的病原体，并与真皮巨噬细胞一起促进对病原体的清除。
金黄色葡萄球菌是皮肤上一种
常见的共生菌。在美国，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant S.
aureus，MRSA）导致的死亡远比其他病原体感染要多。皮肤或者肺易于感染金黄色葡萄球菌，可能是因为这些器官中细胞因子的产生较低，而这些因子能
够调节上皮细胞和免疫细胞分泌抗菌肽。金黄色葡萄球菌还能促使脂肪细胞产生IL-6，这种细胞因子会刺激铁调素的产生（一种能抑菌的铁结合蛋白）。这提
示，脂肪细胞在宿主对金黄色葡萄球菌的防御中自有其作用。
表皮破损时，其下的真皮层会感染金黄色葡萄球菌，由此或将导致危险的炎症——蜂
窝织炎和筋膜炎。为了建立这种模型，Zhang等给小鼠皮下注射了MRSA，从而使真皮层直接感染了这一病菌。MRSA感染导致了骨髓细胞、淋巴细胞和肥
大细胞的募集，所有这些细胞都在清除细菌及宿主防御方面具有重要作用。然而，真皮中还有一些结缔组织，包括成纤维细胞和脂肪细胞。研究人员指出，MRSA
感染使得真皮脂肪组织明显增加，这在一定程度上是由于脂肪细胞的肥大和扩增。脂肪产生的部分原因是由于转录因子锌指蛋白423（zinc finger
protein 423，ZFP423）的表达，ZFP423的表达又控制着另一个转录因子过氧化物酶增殖体激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）。利用ZFP423突变小鼠或给正常小鼠施以PPAR-γ抑制剂，Zhang等揭示了这些转录因子对MRSA感染时的真皮脂肪细胞扩增是必要的。抑制小鼠皮肤的脂肪产生则会削弱宿主对MRSA感染的抵御。
Cathelicidin
是一种具有抗葡萄球菌活性的抗菌肽。Zhang等发现，小鼠脂肪细胞系和人类的主要脂肪细胞在面对金黄色葡萄球菌及其失活状态时都能够产生抗菌肽，这表明
脂肪细胞能够直接感知这种病原体。而且，只有来源于野生型小鼠的脂肪细胞可以抑制金黄色葡萄球菌的生长，而抗菌肽cathelicidin表达缺失小鼠的
脂肪细胞则缺乏抑制活性。在金黄色葡萄球菌感染时，脂肪产生不足的小鼠（ZFP423缺失小鼠或使用PPAR-γ抑制剂的小鼠）抑菌肽的生成受损，跟cathelicidin表达缺失的小鼠一样很容易受到感染。此外，在cathelicidin表达缺失的小鼠中，抑制PPAR-γ并没有使感染加剧，这说明脂肪组织对葡萄球菌的抑制主要是因为抗菌肽cathelicidin。
脂肪组织广为人知的是其在生长和代谢方面的作用，而除此之外它在控制软组织感染方面也发挥着重要作用。从进化的观点来看，这也说得通——当
表皮刮擦和外伤时，这种功能为宿主防御体系提供了另一层保护。然而，这里很可能有一个量来界定多少脂肪是健康的，多少是不健康的。Zhang等通过高脂饮
食研究给这一问题提供了部分解释。有趣的是，高脂饮食在诱导小鼠脂肪形成的同时，也通过脂肪细胞的扩增增加了cathelicidin的产生。然而，携带
瘦素受体失能突变的小鼠体重也在增加，甚至发生了2型糖尿病，但它们却容易感染金黄色葡萄球菌。瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，能够抑制食欲。人类也一
样，肥胖会导致皮肤和软组织感染风险的增加。出现这种矛盾的一个可能的解释是，胰岛素抵抗或代谢综合征的某些方面干扰了Zhang等所发现的感染-脂肪生
成-cathelicidin通路。因此，那些脂肪分泌的能够调控能量消耗的激素信号（脂肪因子）或许能影响cathelicidin的表达。此外，这种
抗菌肽要经过翻译后修饰才会变成活性形式，这一过程可能也会受肥胖和代谢综合征影响。
脂
肪细胞识别金黄色葡萄球菌的机制目前还不清楚，Toll样受体2（toll-like
receptor，TLR2）很可能参与其中。脂肪细胞表达很多toll样受体家族成员，包括TLR2，它能够识别细菌细胞壁中的脂肽。这或许是控制抗菌
肽产生的有效途径。更令人兴奋的是，如果能用药物来增强TLR2-ZFP423-PPAR-γ-cathelicidin信号通路的话，比如用PPAR-γ激动剂，就能使糖尿病和代谢综合征这类易感人群增加对感染的抵抗力。
（作者：贺利军、李秋实)
参考文献：Science 2015;347:26-27