近日，美国哥伦比亚大学化学系的Welsch等人在《细胞》杂志上描述了潜在的小分子pan-RAS配体的合成和测试结果，一种被称为3144的化合物可以与RAS蛋白结合，并且在部分依赖于RAS蛋白表达的细胞中表现出致死性。

未来化疗成功的关键在于RAS抑制剂的开发是否成功。RAS分子的突变是超过半数癌症的驱动因素。由于RAS的功能部位具有光滑的表面，所以难以寻找RAS抑制剂。该哥伦比亚大学的研究表明，可设计出对突变RAS有一定抑制作用的化合物。在该研究中，研究者并未寻找仅靶向RAS一个活性部位的化合物(这种传统方法既往未发现可用的化合物)，而是尝试设计可同时结合多个部位的化合物。

小分子药物通过结合蛋白质而发挥作用，那些具有适合小分子结合位点的蛋白质被称为是可成药的(druggable)。从小分子配体发现的角度来看，一种重要的蛋白质类型是那些通过蛋白质-蛋白质相互作用产生生物学作用的蛋白质。虽然一些蛋白质-蛋白质的相互作用(疏水口袋中插入短α螺旋结构域)可被小分子破坏(例如: p53-mdm2相互作用)，但是对于大多数蛋白质-蛋白相互作用来说，用小分子进行抑制仍具有挑战性。在这一类蛋白质中，最具有挑战性的目标是GTPases的RAS家族。尽管已有许多致力于这些致癌蛋白的研究，但直接抑制RAS蛋白致癌作用的治疗药物一直未被研发出来；这是值得注意的，因为RAS蛋白在恶性肿瘤表现出高发性和不可或缺性。因此，破坏蛋白质-蛋白质相互作用(包括RAS蛋白和它们的效应物之间的相互作用)的小分子设计，为化学探针和治疗剂的开发提供了可能性。

研究人员设计了一种潜在的小分子pan-RAS配体，可与致癌KRAS表面上的相邻位点产生相互作用。通过使用微量热泳法、核磁共振光谱法和等温滴定量热法，一种被称为3144的化合物被发现与RAS蛋白结合，并且在部分依赖于RAS蛋白表达的细胞中表现出致死性。该种化合物在肝微粒体中代谢稳定，在异种移植小鼠癌症模型中显示出抗肿瘤活性。这些研究结果表明，对某些癌症来说，pan-RAS抑制可能是一些癌症的有效治疗策略，而且这种基于结构的小分子靶向多个相邻位点的设计，可以产生多价抑制剂而对某些蛋白质有效。(作者：马驰)

参考文献：Cell 2017;168:878-889