本文将讨论肝硬化及其并发症的疾病负担、病理生理学以及诊断和治疗建议。未来的挑战包括更好地筛查早期纤维化或肝硬化，早期识别和逆转致病因素，以及预防并发症。
肝硬化在世界范围内广泛流行，可由不同原因引起，如肥胖、非酒精性脂肪肝、酗酒、乙型或丙型肝炎感染、自身免疫性疾病、胆汁淤积性疾病以及铁或铜过量。肝硬化是在长期炎症后发展起来的，炎症导致健康肝实质被纤维化组织和再生结节取代，从而导致门脉高压。该病从无症状期（代偿性肝硬化）演变为症状期（失代偿性肝硬化），其并发症通常导致住院、生活质量受损和高死亡率。进展性门脉高压、全身炎症和肝功能衰竭是疾病转归的驱动因素。肝硬化的治疗主要集中在病因和并发症的治疗上，在某些情况下可能需要肝移植。本文将讨论肝硬化及其并发症的疾病负担、病理生理学以及诊断和治疗建议。未来的挑战包括更好地筛查早期纤维化或肝硬化，早期识别和逆转致病因素，以及预防并发症。
介绍
肝硬化在低收入和中等收入国家以及高收入国家普遍存在，并与高发病率和死亡率相关。肝硬化是慢性肝炎的结果，随后是弥漫性肝纤维化，其中正常的肝脏结构被再生的肝结节所取代，最终导致肝衰竭。慢性肝炎并非在所有患者中都进展为肝硬化，但当进展确实发生时，其发生率从数周（完全性胆道梗阻患者）到数十年不等（对于有长期原因的患者，如丙型病毒性肝炎）。肝硬化无症状期后可出现相对较短的几个月至几年的症状期。症状期通常被称为失代偿性肝硬化，与各种并发症有关，这些并发症导致频繁住院、患者和护理者的生活质量下降，以及在没有肝移植的情况下患者死亡。
无任何症状的肝硬化患者被称为代偿性肝硬化。腹水、静脉曲张出血、肝性脑病或非梗阻性黄疸等并发症可由任何来源的肝硬化发展而来，预示失代偿性肝硬化的发生。如果出现肝硬化、叠加肝损伤（由于病毒性、药物性或酒精相关肝炎）或其他并发症，尤其是细菌感染，可导致肝和肝外器官衰竭，这种情况称为急性或慢性肝衰竭，与短期高死亡率相关。大多数失代偿期肝硬化患者的死亡是由肝和肝外器官衰竭引起的。代偿期的死亡主要是由于心血管疾病、恶性肿瘤和肾脏疾病。
相比于充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病和慢性肾病等其他慢性病，肝硬化似乎较少受到公众关注，部分是由于对肝硬化的污名化，以及认为该疾病在很大程度上与饮酒有关。公众对肝硬化相关性的认识仍然很少，并且该病在进展阶段通常不能被诊断出来，导致无法减少致病因素和防止后续进展。
全球肝硬化负担
全世界每年约有200万人死于肝病：100万人死于肝硬化，100万人死于病毒性肝炎或肝细胞癌。超过60%的肝病相关死亡病例是男性。肝硬化是第11大最常见的死亡原因，是45～64岁人群的第3大主要死亡原因，与肝癌一起，占全世界所有死亡患者的3.5%。在埃及因肝硬化导致的年龄标准化死亡人数最高（其中丙型肝炎和乙型肝炎的发病率非常高），在新加坡最低。肝硬化是50～74岁人群残疾相关寿命年的第7大原因，25～49岁年龄段的第12大原因，所有年龄段的第15大原因。
全世界肝硬化最常见的原因是酒精相关肝病、非酒精性脂肪肝（也称为代谢相关脂肪肝），和慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎。在全世界饮酒的20亿人中，超过7 500万人因饮酒太多（即任何危害健康的饮酒方式）而有患酒精相关肝病的风险。全世界约有20亿肥胖或超重成年患者和4亿糖尿病成年患者也有患非酒精性脂肪肝的风险。预计未来几十年，酒精相关肝病和非酒精性脂肪肝的负担将继续增加。
在许多肝病非常普遍的地区，特别是在非洲，缺乏病因特异性死亡率数据。2017年，全球31.5%的男性肝硬化患者死亡与乙型肝炎有关；25.5%与丙型肝炎有关；27.3%与酒精相关肝病有关；7.7%与非酒精性脂肪性肝炎相关，8.0%与其他原因相关。女性因肝硬化合并乙型肝炎（24.0%）和酒精性肝病（20.6%）导致的死亡较低；与丙型肝炎相关的比例相似（26.7%）；与非酒精性脂肪肝（11.3%）和其他原因（17.3%）相关的比例较高。
病因和危险因素
肝硬化的病因见方框1。患者出现一个以上的病因可导致更快的肝硬化进展。病因也可能影响与肝硬化相关的共病：例如，代谢综合征在非酒精性脂肪肝患者中更为常见。
表1(见P37)总结了肝硬化最常见病因的主要危险因素和诊断方法。非酒精性脂肪肝和酒精相关肝病的风险与某些遗传风险变异有关。尽管已经确定了几种单核苷酸多态性，PNPLA3（rs738409）的Ile148Met变体的作用最大，增加了非酒精性脂肪肝、酒精相关肝硬化的风险，HSD17B13基因中的一个变异似乎可以预防这些并发症。这种变异可能部分解释了个体对酒精相关和肥胖相关肝病易感性的巨大差异。
酒精相关肝硬化的风险与饮酒方式密切相关，每天喝3杯以上（其中1杯相当于10 g纯酒精）的人风险大幅增加。然而，有这种饮酒习惯的人中高达15%的人肝脏组织学正常。此外，代谢综合征和酒精使用障碍经常共存，并构成累积风险。同样，酒精过度使用往往与慢性丙型肝炎感染叠加，成为一个风险因素，根据地理区域的不同，乙型肝炎和丙型肝炎的合并感染率估计在1%～15%之间。在易感个体中，进展为肝硬化和并发症的风险取决于多种因素，如生活方式的改变（戒酒和减肥），接种乙肝疫苗、控制炎症（如自身免疫性肝炎和乙肝引起的炎症）或根除疾病（如丙型肝炎）。
肝硬化的诊断
疑似肝硬化患者的诊断评估取决于疾病的阶段。对于疑似代偿性肝硬化患者，目的是量化肝纤维化的程度，评估门脉高压的存在（图1），并确定疾病的病因（表1，见P37）。这些因素与肝硬化的进展风险和随后并发症的发展密切相关，并告知所需的随访类型。
需要对肝纤维化进行评估，以确定有肝硬化风险的患者。肝纤维化通常分为四个严重程度增加的阶段（图2，见P39）。3期纤维化和4期纤维化（分类为肝硬化）与未来肝脏相关的发病率和死亡率密切相关，因此是及时干预以防止进一步进展的很重要一点。
肝活检是评估肝纤维化的金标准。然而，目前肝活检主要是用来确定特定病例的肝病病因，而不是纤维化分期。标准肝生物化学和超声在评估肝纤维化方面的敏感性和特异性较低（低于60%），因此不推荐使用。然而，结合各种标记物的若干指标，如纤维化-4指数、非酒精性脂肪肝纤维化评分和纤维试验，可用于评估纤维化程度。这些方框中展示的都可以作为初级保健中评估肝纤维化的一线筛查试验。一些非侵入性试验通常用于评估肝纤维化，建议的临界值用于指导临床决策（表2）。除了间接纤维化指数外，其他更直接的方法，如增强型肝纤维化试验和肝弹性成像，可用于评估肝纤维化的程度。测量肝脏硬度的弹性成像与禁食状态下的纤维化程度密切相关，无炎症、胆道梗阻和肝充血。瞬时弹性成像已被验证用于评估肝脏疾病的各种原因，并且是作为护理点评估的易用性和实用性的首选检测，但在初级护理中通常不可用。肝纤维化也可通过点剪切波弹性成像和二维剪切波弹性成像进行评估。基于MRI的方法在评估肝纤维化和脂肪变性方面可能优于上述试验，但成本更高且不太广泛。
肝硬化的病理生理学
肝硬化的组织结构异常会导致肝脏血管构筑的扭曲，从而增加对门静脉血的抵抗力，是导致门静脉高压的初始因素。此外，血管收缩剂和血管舒张剂肝内循环的不平衡导致净血管收缩，导致肝阻力的动态成分，可引起门脉压力的快速变化。研究最彻底的血管活性剂是一氧化氮。在肝硬化肝脏中，窦状内皮细胞产生较少的一氧化氮，这种一氧化氮的产生可能在急性事件（如感染）时进一步减少。随后一氧化氮的减少导致肝阻力进一步增加，从而导致门脉压力增加。
肝内血管阻力增加导致门静脉压力的初始升高，导致循环异常，其中最重要的是内脏动脉血管扩张。与肝循环中发生的情况相反，在内脏循环中，内皮细胞产生的一氧化氮增加：最初是对血管剪切应力的反应，后来由于细菌移位（活菌或细菌产物通过肠粘膜进入体循环）和晚期肝硬化典型的持续炎症反应，导致疾病恶化。内脏毛细血管床和小动脉的血管扩张导致门静脉血流量增加，与肝内血管阻力增加相结合，导致门静脉压力增加（称为门静脉高压）。由于内脏血管床约占全身血管阻力的25%，进行性内脏血管扩张导致有效动脉血容量减少，导致全身性低血压、动脉充盈不足和神经体液血管收缩系统激活（即交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和血管加压素的非渗透释放）。这些系统旨在对抗血管扩张并导致钠和水潴留，从而导致血浆容量增加。部分过量血浆容量作为腹水被分割到腹腔间隙，这是门脉高压的结果。随着肝硬化的进展，血管扩张增加，全身血压升高随着血管收缩因子的最大限度激活而逐渐减少。其结果是肾循环中的血管强烈收缩，最终导致肝肾综合征，这是一种急性肾损伤。
血浆容量增加导致心输出量增加，从而导致高动力循环状态，并与内脏血管扩张一起增加门静脉血流量，导致持续的门静脉高压（图3，见P40）。增加的门脉压力会导致在体循环和门脉循环结合的部位（如胃食管交界处），原有侧支通道的流动和扩张发生逆转，并激活血管生成，促进新侧支的形成。临床上最相关的门体侧支是胃食管静脉曲张。当这些静脉曲张的压力超过血管壁的弹性承载力时，就会发生静脉曲张出血。门体分流术与肝功能恶化一起，通过降低肠源性氨的清除率而导致肝性脑病。
门脉高压与肝硬化并发症的相关性已通过门脉高压程度与并发症风险之间的密切关系得到证明，Arroyo与他的同事假设随着肝硬化的进展，全身炎症的发展可能在急性肝失代偿中起重要作用。炎症是由细菌移位引起的，已知在失代偿期肝硬化中经常发生。肠道细菌过度生长、肠道转运延迟，以及肠道微生物群组成和功能发生显著变化时肠道通透性的增加促进了移位。在过去10年中，越来越多的证据表明肝硬化患者肠道微生物群的组成发生了变化，主要表现为遗传多样性丧失、固有物种减少以及肠道内罕见细菌的富集，例如肠球菌属。在肝硬化进展的同时，这些改变也会恶化。尽管微生物群组成的变化导致疾病进展的机制尚未完全阐明，但有一种假设是微生物群组成的变化与微生物群功能的损害有关，导致肠道炎症、破坏肠道屏障、增加通透性，加剧已经存在的细菌移位。致病物种的富集也可能导致内毒素血症增加，导致全身炎症加剧。
此外，健康的肝脏充当肠道和体循环之间的屏障，肝硬化通过肝功能障碍和门体分流破坏这种保护。失代偿期肝硬化患者中观察到的门脉高压、肝功能受损和免疫功能障碍共同导致肝硬化患者易受感染。
临床特征
提示肝硬化的体检结果几乎只见于失代偿性疾病患者。手部可出现手掌红斑（大鱼际和小鱼际隆起呈红色）；特里甲（一种高度特异但不敏感的肝硬化标志物，特征为近端甲床苍白，主要累及拇指和食指）；并在伴有肝肺综合征时的杵状甲。掌腱膜挛缩症主要影响无名指和小指，主要发生在60岁以上的北欧裔男性，是过度饮酒而非肝硬化的表现。肝硬化的其他症状包括腮腺肿大，尤其是酒精相关肝硬化患者；巩膜黄染；男性乳腺发育症；第二性征丧失；蜘蛛状血管瘤，可见中心小动脉和放射状血管。肝硬化外周表现的确切原因尚不清楚。一些血管表现，如蜘蛛痣，先前归因于雌激素代谢受损，可能与VEGFA表达增加有关。腹部检查有时可显示水母头（腹部静脉因脐部放射的血流而扩张）。此外，体检可显示左肝叶肿大和脾肿大。腹水（似然比7.2）和蜘蛛痣（4.3）患者发生肝硬化的可能性较高，而无肝肿大患者发生肝硬化的可能性较低（0.37）。然而，值得注意的是，肝脏随着疾病的进展而萎缩。表3（见P42）总结了与肝硬化心肺、神经和其他并发症相关的其他临床发现。失代偿期肝硬化患者通常死于门静脉高压症或肝细胞癌并发症。
门脉高压及其并发症
腹水
腹水表现为腹围增大伴腹部不适。腹水分级为1级（轻度）腹水，仅在超声检查中发现；2级（中度）腹水，特征为中度腹胀、不适和转移性浑浊；3级（严重）腹水，表现为腹胀伴液波。腹水进一步分为简单型或复杂型（即复发性或难治性；表3），其发展与预后不良相关（从诊断到6个月的中位生存期）。因此，难治性腹水患者应进行肝移植评估。复发性腹水包括初次活动后4周内再次出现2级或3级腹水。
门脉高压相关出血
在肝硬化患者中，胃肠道出血是仅次于腹水的第二个最常见并发症。静脉曲张破裂出血是最常见的出血原因。尽管治疗有所改善，静脉曲张破裂出血在发病后6周死亡率约为20%；感染时死亡率甚至更高。预防和治疗细菌感染与提高生存率有关。静脉曲张出血的风险主要与静脉曲张的大小有关，但肝功能不全的严重程度和内镜检查中出现的高风险红色标志进一步增加了风险。一级预防（预防静脉曲张出血）和二级预防（预防复发性静脉曲张出血）对于改善肝硬化患者的预后至关重要。门脉高压相关胃病、肠病或结肠病的出血可能比静脉曲张更危险，通常表现为贫血。
肝性脑病
肝性脑病定义为继发于肝功能不全、门体分流或两者的潜在可逆性神经精神异常谱，范围从隐性（0级和1级）到显性（2级、3级和4级）肝性脑病。
隐性肝性脑病包括仅通过神经心理学或电生理测试检测到的亚临床改变，在体检时不明显。尽管没有明显临床症状，隐性肝性脑病使患者面临机动车事故的风险，并与生活质量降低有关。通过神经心理学或电生理检测完成诊断。简化版肝性脑病心理测试评分是诊断隐性肝性脑病使用最广泛的测试之一。2017年，引入了动物命名试验来评估肝性脑病早期阶段的认知功能受损（主要是执行功能）。在这个简单的语义流畅性测试中，要求患者在60秒内识别一系列动物。正确识别少于十只动物与隐性肝性脑病的高可能性相关。
显性肝性脑病包括2至4级肝性脑病，并伴有严重程度广泛的临床可检测神经精神异常。2级肝性脑病的特点是嗜睡或冷漠，对时间或地点的定向障碍最小，性格改变，行为不当，结构性失用症和扑翼样震颤。对刺激、困惑、严重定向障碍和奇怪行为有反应的半昏迷嗜睡是3级肝性脑病的特征。4级肝性脑病相当于昏迷，患者对刺激无反应。30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的经颈静脉肝内门体分流术后患者出现肝性脑病的显性表现。肝性脑病是最常导致入院和再入院的并发症，极大地影响患者和护理者的生活质量。
急性肾损伤与肝肾综合征
在失代偿期肝硬化住院患者中，30%～50%的患者普遍存在急性肾损伤，并且与死亡率增加相关。肝硬化急性肾损伤定义为48小时内血清肌酐增加≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L），已知或假定在前7天内的血清肌酐的百分比相比基线增加≥50%。根据血清肌酐升高的程度，急性肾损伤可分为不同阶段（1A、1B、2或3期）；2期和3期与预后最差相关。
细菌感染、利尿剂过量、胃肠道出血或肾毒性药物（如非甾体抗炎药）是急性肾损伤最常见的诱发因素。肝硬化患者可因多种原因出现急性肾损伤：肾前、肝肾综合征、内源性或肾后急性肾损伤。肾前急性肾损伤是住院肝硬化患者急性肾损伤的最常见原因（高达68%的病例是由肾前急性肾损伤引起的）。失代偿期肝硬化患者也可出现肾小球疾病，但这些患者的固有急性肾损伤主要是由于急性肾小管坏死，可继发于休克或肾毒性。肝硬化患者肾后急性肾损伤相当少见。
急性肾损伤－肝肾综合征是一种独特的功能性肾衰竭，在晚期肝硬化患者中发生，并经常与该病的其他并发症相关。它没有特定的临床体征或症状，但其特点是肾血流量显著减少，导致肾小球滤过率降低，动脉低血压是常见的症状。在2015年对肝硬化急性肾损伤的定义进行修订后，不再使用1型和2型肝肾综合征，1型肝肾综合征现在被称为急性肾损伤－肝肾综合征，2型肝肾综合征被归类为不符合急性肾损伤标准（非急性肾损伤－肝肾综合征）。非急性肾损伤进一步细分为急性肾病－肝肾综合征[如果估计肾小球滤过率在3个月内低于60 mL/(min•1.73 m²)]，或慢性肾病-肝肾综合征[如果估计肾小球滤过率在3个月以上低于60 mL/(min•1.73 m²）]。慢性肾病－肝肾综合征在非酒精性脂肪肝相关肝硬化患者中越来越常见。
尽管细菌感染是最常见的促发因素，但急性肾损伤－肝肾综合征也可能在没有任何可识别促发因素的情况下发生。没有专门用于诊断急性肾损伤－肝肾综合征的实验室测试或标记物，只有在排除急性肾损伤的其他原因并确认没有固有的急性肾损伤标记物（如血尿、蛋白尿或超声检查的肾脏异常）后才能做出诊断（表3）。经典生物标记物，如尿钠、钠排泄分数或尿渗透压在肝硬化和腹水患者中具有局限性，因为这些患者的尿钠可能因肾钠潴留而特别低，或因利尿剂治疗而升高。肾小管损伤的新生物标记物，特别是铁转运蛋白NGAL，可用于急性肾损伤－肝肾综合征的鉴别诊断。
细菌感染
肝硬化患者发生败血症的风险是无潜在肝病患者的2.6倍。因肝硬化住院患者的细菌感染患病率在25%到46%之间。细菌感染的发生通常与其他肝硬化相关并发症的发生有关，如肝性脑病或胃肠道出血。最重要的是，细菌感染是再次住院的常见原因，并使死亡率增加四倍。此外，细菌感染的发展经常导致除肝脏外的其他器官功能障碍和衰竭。因此，细菌感染是急性肾损伤和慢加急性肝衰竭的主要诱因之一，并且是这些患者的主要并发症和死亡原因之一。与无细菌感染的慢加急性肝衰竭患者相比，伴有细菌感染的慢加急性肝衰竭患者的临床病程更差，90天死亡率更高。
与尿路感染一起，自发性细菌性腹膜炎是肝硬化患者最常见的感染类型，其次是肺炎、皮肤和软组织感染以及自发性菌血症（表3,见P42）。
自发性细菌性腹膜炎被定义为腹水的细菌感染，没有任何可识别的、腹腔内、可手术治疗的感染源。自发性细菌性腹膜炎的临床表现非常异质，表现包括腹痛、呕吐、腹泻和非特异性症状；也可能无症状。所有因肝硬化腹水或其他肝硬化并发症住院的患者应进行诊断性穿刺，以排除自发性细菌性腹膜炎的存在。血培养瓶中的中性粒细胞计数和腹水培养也应进行（表3,见P42）。尽管多年来，早期诊断和适当的治疗改善了自发性细菌性腹膜炎的预后，但住院死亡率仍保持在20%左右。
值得注意的是，患有除自发性细菌性腹膜炎以外的细菌性感染的肝硬化患者只能表现出以下一些特征：全身炎症症状（即发热、白细胞计数高、C反应蛋白高和心动过速）；肝功能恶化；肝性脑病；急性肾损伤；胃肠道出血；或者休克。所有出现肝硬化并发症或肝肾功能恶化的患者应排除细菌感染。医疗相关或院内自发性细菌性腹膜炎具有感染多重耐药细菌的高风险。
慢加急性肝衰竭
大约30%因肝硬化住院的患者发生慢加急性肝衰竭，并与严重的预后相关。慢加急性肝衰竭定义存在很大差异，可能是因为在所有肝硬化患者中，对于这是一种独特的综合征还是终末期存在分歧。然而，人们普遍认为，慢加急性肝衰竭是一种以肝硬化急性失代偿为特征的综合征，伴随着多器官衰竭的发展，患者病情迅速恶化。鉴于这些患者预后不良，迫切需要在全世界范围内统一慢加急性肝衰竭的定义，以促进有效治疗的研究。在大多数慢加急性肝衰竭患者中，可以确定一个因地理区域而异的促发因素。细菌感染和饮酒是欧洲和美国最常见的诱因；在亚洲，病毒性肝炎的加重或叠加是一个额外的危险因素。在一些患者中，无法确定促发因素。
虚弱和肌肉减少
营养不良、肌肉减少和身体虚弱与肝硬化的严重程度相当。这些患者的脂肪组织和肌肉质量都会被消耗掉。50%以上的失代偿期肝硬化患者存在营养不良，并且营养不良与其他并发症（如细菌感染和肝性脑病）的发生率较高相关，并且死亡率增加。考虑到营养不良的高发生率和对预后的影响，建议对所有失代偿期肝硬化患者和营养不良高危患者进行营养和肌减少症筛查。体重指数小于18.5 kg/m²和晚期肝硬化（Child-Turcotte-Pugh评分中的C级）是营养不良和肌肉减少症的预测因素。建议将握力作为一种易于测量、价格低廉的方法，以及评估肝硬化患者营养不良和虚弱的有效护理工具。
肝硬化患者的肥胖患病率比普通人群高，但随着肝病的进展，这些患者仍然会出现肌肉减少和虚弱。因此，在肝硬化患者中，肥胖、肌肉减少和虚弱（被定义为肌肉减少性肥胖）可以共存。
门静脉血栓形成
肝硬化与门静脉血栓形成的风险增加相关，门静脉血栓形成的患病率随肝硬化的严重程度而增加（代偿性肝硬化患者的患病率为10%，移植患者的患病率为26%）。肝硬化导致促凝和抗凝因子的降低，同时凝血因子VIII和血管性血友病因子增加。因此，晚期肝硬化患者经常处于血栓前状态，与肝硬化门静脉血流速度的降低一起，可能促进门静脉血栓形成。虽然从理论上讲，门静脉血栓形成可能会增加门静脉压力，从而增加并发症的风险，但门静脉血栓形成是导致失代偿还是仅仅是疾病更晚期的表现尚不清楚。抗凝治疗增加了门静脉再通的机会，但抗凝治疗对除等待移植的患者外的其他患者的益处尚不清楚，对于这些患者而言，广泛的门静脉血栓形成可能对移植成功构成挑战。
肝硬化的处理
一般考虑
患者确诊肝硬化后，治疗的目标是尽可能逆转病因，延迟肝失代偿，对肝细胞癌和食管静脉曲张进行监测，处理并发症，确定预后，并评估肝移植的适用性。
对所有肝硬化患者进行初步实验室评估的目的包括确定病因（表1，见P37）。超声检查，包括多普勒超声检查，是用于疑似肝硬化患者的最初成像方式；超声检测到的直接或间接征象有助于确诊。脾肿大，门体侧支的存在，超声检查显示腹水提示门脉高压和进展为失代偿性肝硬化的高风险。肝硬化患者必须接受胃食管静脉曲张的内镜监测，以确定静脉曲张出血的主要预防措施。然而，在Child-Turcotte-Pugh评分为A的肝硬化患者中，瞬时弹性成像（<20 kPa）显示肝脏硬度，血小板计数正常（甚至瞬时弹性成像<25 kPa，血小板计数>110 000/mm³），食管静脉曲张需要治疗的可能性很低，可以避免内窥镜检查。大静脉曲张患者应使用β受体阻滞剂（如纳多洛尔、普萘洛尔或卡维地洛）治疗或重复内镜下静脉曲张带结扎术。在一项随机对照试验中，包括201名具有临床意义的门静脉高压症的代偿性肝硬化患者，非选择性β受体阻滞剂降低了失代偿风险（在37个月的中位随访期内从27%降至17%），主要是通过降低腹水风险。该试验根据肝静脉压力梯度测量选择患者，这在临床实践中是不可行的。然而，在过去10年中，非侵入性试验的发展（图2，见P39）可能允许对具有临床意义的门静脉高压症进行非侵入性诊断，这可能导致β受体阻滞剂的早期应用。
非侵入性纤维化标志物和瞬时弹性成像不应用于失代偿期肝硬化患者的评估，也不能用于排除对失代偿期患者进行内镜检查的必要性，这在失代偿期是强制性的。所有腹水患者都需要进行诊断性穿刺，以评估自发性细菌性腹膜炎，并排除腹水的非肝硬化原因。
非肥胖患者的每日能量摄入应为35 kcal/kg，包括每日蛋白质摄入1.2～1.5 g/kg，并根据需要补充维生素和锌。建议少量和频繁的高热量膳食以及睡前零食是实现这一目标的最简单方法。加强有助于平衡和柔韧性的有氧和阻力运动。任何肝硬化患者都应戒酒，并建议戒烟。
应对所有肝硬化患者进行甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、肺炎球菌肺炎和流感的疫苗接种。如果需要止痛药，肝硬化患者可以安全地使用每日2 g的对乙酰氨基酚，但应避免使用非甾体抗炎药（尤其是失代偿性肝硬化患者）。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可导致腹水患者低血压和肾功能衰竭，也应避免使用。他汀类药物对代偿性肝硬化患者是安全的，但由于横纹肌溶解症的风险，应低剂量谨慎使用。
任何阶段的肝硬化患者都应考虑病因治疗，因为逆转病因与降低肝失代偿风险和增加获得补偿的机会相关。减轻体重是治疗非酒精性脂肪肝的主要方式，对任何原因的肥胖和肝硬化患者都有好处。
失代偿性肝硬化的处理
失代偿期肝硬化的治疗针对每种特定的并发症，这些并发症经常与其他并发症合并出现。最近的一项随机对照试验评估了20%白蛋白输注是否可以改善预后（感染、肾功能障碍或死亡的风险），试验包括因失代偿期肝硬化而住院的777名患者，有任何并发症，且血清白蛋白低于30 g/L。反复输注白蛋白未显示出超过标准护理的任何益处。详细说明每种并发症的具体处理的总结见表3（见P42）。到目前为止，除了治疗直接病因外，没有其他有效的治疗方法能够影响失代偿期肝硬化的整个病程，而疾病修饰剂的开发仍然是一个研究领域。肝移植是失代偿期肝硬化患者的最终治疗方法，当移植的预期生存率优于不移植时，应考虑肝移植。在此基础上，失代偿性肝硬化患者或终末期肝病（Model for End-Stage Liver Disease, MELD）模型评分为15分或以上的患者应考虑进行肝移植。
预后和疾病评分
肝硬化患者可大致分为代偿性肝硬化（死亡率较低）或失代偿性肝硬化（死亡率较高）。与普通人群相比，代偿性肝硬化患者的死亡风险增加5倍，而失代偿性肝硬化患者的死亡风险增加10倍。代偿性肝硬化患者自诊断后的中位生存期为9～12年，随着肝失代偿的发生，中位生存期降至2年。丹麦一项大规模人群研究，包括约15 000名主要为酒精相关肝硬化患者，肝硬化患者1年生存率为66%，5年生存率为38%，10年生存率为22%。代偿性肝硬化患者1年生存率为83%，静脉曲张出血患者为80%，腹水患者为71%，腹水和静脉曲张出血患者为51%，肝性脑病患者为36%。年度失代偿风险因疾病病因而异，丙型肝炎相关肝硬化患者的年度风险为4%，酒精相关肝硬化患者的年度风险为6%～10%（持续饮酒会增加），乙型肝炎相关肝硬化患者的年度风险为10%。失代偿的风险与低血清白蛋白浓度相关，增加MELD评分，增加门脉压力。
生存率不仅取决于肝病的严重程度，还取决于是否存在共病。随着肝硬化人群年龄的增长和继发于非酒精性脂肪肝的肝硬化患病率的增加，心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、肌肉减少和虚弱预计将成为导致不良后果的主要因素。通过肝静脉压力梯度测量的门静脉压力与肝失代偿和死亡风险相关，但该过程的侵入性和费用使得重复测量不切实际。可在临床计算的简单数值分数可用于衡量死亡风险。Child-Turcotte-Pugh评分使用血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间以及腹水和肝性脑病的主观评估参数，将患者大致分为A、B和C类。A类患者通常患有代偿性肝硬化，死亡率较低；这类患者可以接受外科手术，死亡率较低。MELD评分使用血清胆红素、国际标准化比率和血清肌酐等客观变量计算6～40分之间的评分。MELD评分越高，死亡风险越大；例如，如果没有肝移植，MELD评分为40分的患者不可能存活3个月以上。MELD评分高达12分的患者在3个月时的死亡率非常低，即使是在主要的外科手术中也是如此。MELD-Na评分包括血清钠，血清钠是死亡率的独立预测因子。MELD-Na评分在世界一些地区用于优先分配肝移植。MELD评分可低估急性或慢性肝衰竭患者（尤其是在存在循环或呼吸衰竭的情况下），肝细胞癌患者，以及肝肺综合征和门肺动脉高压等并发症患者的死亡率风险。
肝细胞癌
肝细胞癌约占所有原发性肝癌的90%，每年有1%～4%的肝硬化患者会发展为肝细胞癌。感染乙型肝炎（在撒哈拉以南非洲和东南亚）和丙型肝炎病毒（在美国、欧洲和日本）是肝细胞癌发生的最重要的危险因素，尽管非酒精性脂肪肝是肝细胞癌的一个日益被认可的危险因素，在没有肝硬化的情况下可能发生。肝细胞癌与代谢综合征、糖尿病、肥胖症之间关联证据也在积累。在肝硬化患者中，建议每6个月通过超声监测一次肝细胞癌。超声检查发现直径大于等于1cm的病变后，采用四期CT或动态增强MRI进行随访。对比成像显示，肝细胞癌在动脉期（称为动脉增强）比周围肝脏亮，在静脉期和延迟期（称为延迟冲洗）比周围实质暗，诊断肝细胞癌的敏感性为89%，特异性为96%。
巴塞罗那临床肝癌分期系统广泛用于肝细胞癌的分期和管理。早期肝细胞癌（该系统的0期）可进行肝切除或肿瘤消融，而早期疾病（A期）则建议进行肝移植。中期（B期）疾病患者可能受益于放射引导的区域治疗。晚期（C期）患者使用免疫疗法，包括阿替唑单抗和贝伐单抗的联合治疗。最近的数据表明，非病毒性肝细胞癌（尤其是非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌）患者可能对免疫治疗反应较差。患有晚期（巴塞罗那临床肝癌D期）疾病（Child-Turcotte-Pugh评分为C级或表现不佳）的患者仅接受支持性治疗。
挑战和争议
护士在病人护理中的作用
改善慢性病患者的护理管理，如糖尿病、动脉高血压、心力衰竭，在过去20年中，肺部疾病并未伴随着肝病领域的类似发展。英国《柳叶刀》肝病常设委员会和LiverHope护理项目（LiverHope Nursing Project）已将聘用护士护理肝硬化患者确定为优先事项。肝硬化由于该病的特点和悠久的自然历史，构成了护理创新的理想领域。
肝硬化患者的护理包括社区护理和医院护理。因此，护士不仅提供连续的护理，而且促进患者教育和自我护理的责任，包括通过应用远程医疗和远程监控，帮助患者做出明智的决定并实现自我护理，以预防并发症并改善他们的健康状况。通过使用诊断算法或先进技术（例如瞬时弹性成像）从风险人群中识别肝硬化高危人群。社区护士也可以在疾病的早期诊断中发挥关键作用。方框2展示了护士在肝硬化患者护理中可能参与的具体活动。
突出的研究问题
尽管肝硬化并发症（如静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎和急性肾损伤-肝肾综合征）的结果在这些领域的深入研究中有所改善，但许多其他相关研究问题仍然存在。例如，一个非常重要的研究领域是肠道微生物组的改变、细菌和细菌产物的移位与肝脏和全身炎症以及肝硬化进展之间的关系。一些研究表明，他汀类药物治疗的潜在益处在于减少肝硬化患者的全身炎症。在过去10年中，人们对开发特异性内脏血管收缩剂的兴趣在增加，这种收缩剂可用于长期治疗，以减少门脉高压的并发症（特别是难治性腹水或复发性静脉曲张出血）。
尽管大多数肝硬化病因（如丙型肝炎或乙型肝炎引起的肝硬化的抗病毒药物）存在病因特异性治疗，甚至可以用于失代偿期肝硬化，但对非酒精性脂肪肝患者没有药物治疗，这已成为许多国家肝硬化的第二大常见原因。急性、慢性肝衰竭是失代偿期肝硬化患者最常见的死亡原因，除肝移植外，没有有效的治疗方法，肝移植并不总是可行的，也不普遍，尤其是在低收入国家。令人兴奋的实验数据表明，当移植到患有肝衰竭的动物身上时，保留大部分人类肝细胞功能并提高存活率的肝类器官可以被工程化。最后，肝硬化可逆性问题是另一个重要的研究领域。尽管代偿性肝硬化病因消除后肝硬化和肝纤维化的可逆性偶尔有报道，失代偿性疾病患者肝硬化的可逆性仍然是一个重大的研究挑战。其他需要改进的重要领域包括对过度饮酒的多学科方法、营养和肌肉减少症的诊断和管理以及姑息治疗。关于失代偿期肝硬化患者并发症管理的其他相关开放性问题总结在方框3中。
肝硬化的临床试验
对失代偿期肝硬化患者，评估新的或重新利用治疗方法的临床试验很少。许多已发表的肝硬化治疗试验动力不足，人群定义不清，评估软临床终点。试验应在定义明确的晚期（即失代偿）肝硬化患者群体中进行，包括足够的样本量，并使用硬临床终点，特别是无移植存活率或并发症和患者报告结果的联合终点。具体而言，结果应反映生活质量的改善，减少或消除症状，并使患者拥有健康的社会和工作生活。
科学协会的临床指南
在过去5年发表的几项肝硬化并发症管理临床指南中，最相关的是来自国际肝病学会（例如，欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会）的指南和巴韦诺国际共识研讨会。在未来，指导方针工作组最好由跨大陆协会共同组织，以确保建议能够普遍得到采纳。
肝硬化是主要的公共卫生问题
一般来说，肝病和肝硬化作为主要健康问题的重要性被大大低估。例如，肝病一词没有出现在世界卫生组织的非传染性疾病清单中，其中包括心血管疾病、脑血管疾病、糖尿病和慢性呼吸道疾病。缺乏适当的考虑可能是导致人们对肝病认识不足的一个促因，在公共卫生专业层面，以及针对肝脏疾病的适当运动的缺乏。应在国家和国际范围内作出努力，将肝病置于必要的水平，以消除对该疾病的污名化，并发起促进肝脏健康的运动。
参考文献：Ginès P, Krag A, Abraldes JG, et al. Liver cirrhosis[J]. Lancet,2021,398: 1359-1376.