高雪氏病是一种罕见病，但最常见的病理表现是溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder，LSD）。该疾病家族的特征是溶酶体功能（不需要的细胞物质的降解）所需蛋白的编码基因缺陷。就高雪氏病来举例，存在GBA1基因缺陷。该基因编码的葡糖脑苷脂酶蛋白通常会降低脂质葡萄糖神经酰胺。当携带两个缺陷基因拷贝（等位基因）时，突变型葡糖脑苷脂酶不能充分降解葡萄糖神经酰胺，并导致了葡萄糖神经酰胺在溶酶体中累积。
高雪氏病患者携带三种变异，根据患者携带变异不同，症状也会不同。约90%的高雪氏病患者为1型，其症状包括肝脾肿大；其余患者为2型或3型，这些患者受到不同程度的神经系统影响，并导致幼年早亡。每40000人至60000人中有1人患高雪氏病，虽然某些族群（如德系犹太人）有更高的发病率。
帕金森病是排在阿尔茨海默病之后的第二位常见的神经退行性疾病，超过65岁的人群中有1%的人患病。帕金森病的症状包括肌强直、四肢震颤及言语和步态改变。虽然帕金森病的病因尚不明确，但患者的脑部通常存在α-突触核蛋白异常聚集。帕金森病并非由某一个特定基因缺陷引起，相反，数种基因诱发该疾病的产生，多达五分之一的患者有帕金森病家族史。
在许多方面，这两种疾病似乎完全不同，但又有令人困惑、出乎预料的关联：过去十年的研究表明，GBA1的一个等位基因的突变是帕金森病最常见的遗传危险因素。然而，帕金森病和高雪氏病之间似乎没有任何共同症状：1型高雪氏病患者未表现出有任何明显的神经系统损害的体征，而2型和3型高雪氏病患者的神经系统问题与帕金森病患者明显不同。GBA1的一个拷贝携带突变的个体不会表现出任何症状（甚至轻度症状），并认为该个体是健康的。
功能获得或功能丧失
高雪氏病和帕金森病之间的关系陷入了争议。目前尚不清楚突变的GBA1基因如何影响两种疾病。有两种截然不同的假设：一种是突变型葡糖脑苷脂酶未能充分发挥其正常功能（功能丧失），而另一种是除了这种功能丧失之外，该突变型酶还获得了新的活性（功能获得）。寻找支持和反对每个假设的证据非常困难。
功能获得的假设基于的理念是突变的GBA1基因编码了一种没有正确折叠的葡糖脑苷脂酶。这一结构错误的蛋白不仅不能充分地清除葡糖神经酰胺，还与新的细胞通路相互作用。数种脑部疾病也与蛋白折叠缺陷有关，包括古兹菲德•雅各氏病、阿尔茨海默病和帕金森病。
高雪氏病的动物和细胞模型显示，在内质网（负责蛋白质组装的细胞器）中生成的大量突变型葡糖脑苷脂酶蛋白确实产生了错误折叠。并且，研究表明，在帕金森病和高雪氏病动物模型的大脑中，在较高比例的α-突触核蛋白积聚物中发现了突变型葡糖脑苷脂酶。这些结果表明，错误折叠的葡糖脑苷脂酶能促进帕金森病发生，无论是通过增加α-突触核蛋白聚集，还是干扰其清除。突变的蛋白质通常通过内质网清除；突变型葡糖脑苷脂酶可能在内质网积聚，并且阻碍清除途径，使α-突触核蛋白累积。
功能丧失假说提示：高雪氏病和帕金森病的有害后果可通过酶活性缺乏及随后葡萄糖神经酰胺脂质在溶酶体中的累积来充分解释。支持这一假设的证据来源于GBA1的一个拷贝中有特定突变的个体，这些突变阻碍葡糖脑苷脂酶表达；这些个体仍可患帕金森病。同样地，不表达任何葡萄糖脑苷酯酶的基因工程小鼠仍会表现出高雪氏病相关的症状，并且在某些病例中，在与帕金森病相关的脑部区域也表现出缺陷。细胞和动物模型研究显示，受到化学抑制的葡糖脑苷脂酶蛋白不会引起蛋白质错误折叠，却仍可导致α-突触核蛋白的累积。这些数据表明，即使在无蛋白错误折叠的情况下，这两种疾病也能发生。
两种假设权衡
在权衡这两种假设时，也须考虑其他证据。例如，帕金森和高雪氏病之间的联系有可能扩展至其他LSDs。其他数种编码溶酶体蛋白的基因发生突变，似乎也使个体易患帕金森病。最近最明确的实例是SMPD1基因编码的溶酶体蛋白鞘磷脂酶（与尼曼-皮克病有关）。然而，与葡糖脑苷脂酶相比，其他溶酶体蛋白中的突变则研究很少，这是因为它们引起的LSDs远较高雪氏病罕见。
如果数种损害溶酶体功能的基因可导致帕金森病，则表明GBA1和帕金森病之间的联系可能并非特定于葡糖脑苷脂酶的功能获得，而是更广泛地针对溶酶体的作用。一个主要的候选者是自噬作用，溶酶体通过自噬过程回收细胞成分（如功能丧失的线粒体）。在自噬中，功能失调与许多LSDs和数种晚发型神经退行性疾病有关，包括帕金森病。无论是何种致病途径，很可能的情况是，一旦溶酶体功能的一个方面受损，则易发生神经元功能障碍，并最终导致神经退行性疾病。
这两种假设的核心理念是，如果在GBA1的一个等位基因中存在突变，溶酶体似乎能够充分地发挥其作用。几乎没有证据证实，仅GBA1的一个等位基因携带突变的帕金森病患者存在葡萄糖神经酰胺累积；这些个体不会显示任何明显的高雪氏病症状。神经退行性疾病通常发生在老年人中，因此甚至溶酶体生物学所发生的不易察觉、几乎不可测量的变化也将使个体易患神经退行性疾病。这一观点得到了数项观察研究的证实，包括溶酶体在内的数种细胞器随着年龄的增长变得不太有效。溶酶体中物质累积可能只需很小的改变就可导致患者晚年生活发生神经退行性疾病。
两种假设连接
这一阶段是为了研究这两种相互矛盾的假设。在一种情况下，在蛋白质导致的疾病中，错误折叠的葡糖脑苷脂酶导致α-突触核蛋白的聚集。在另一情况下，功能失调的葡糖脑苷脂酶引起溶酶体功能的变化，并随着时间的推移导致帕金森氏病。这两种假设可部分解释帕金森病和高雪氏病之间的分子关联，但两种假设不能充分解释为何GBA1的一个等位基因携带突变就可使个体易患帕金森病。真相可能是将这两种看似矛盾的假设部分地联合起来。
利用这两种疾病的动物模型可以更好地帮助解决这个问题。到目前为止，科学家尚未对看似健康的仅携带一个GBA1等位基因突变的小鼠进行深入研究，但这类小鼠可能会揭示重要线索。两个等位基因均携带突变并因此患有高雪氏病的小鼠，很少能活足够长的时间去患帕金森病。利用葡糖脑苷脂酶化学抑制剂可以帮助研究人员开发出高雪氏病长期存活模型。近期采用此方法的一项研究发现，许多基因可以调节两种疾病的严重程度。
在人类中，更多的死后数据有助于寻找这两种疾病的相似点。目前很少对趋向老死的1型高雪氏病患者的大脑进行研究。但是鉴于存在α-突触核蛋白积聚物，更多的工作可揭示是否存在与帕金森病之间的联系。
遗传研究可能提供数个缺失的碎片，包括确证其他溶酶体蛋白中的突变与帕金森病之间是否确实存在关联。这类研究并不容易开展，不仅需要大批患者DNA样本（对于罕见病非常困难），而且研究人员还需能够对人类基因组的大量区域进行测序。
特别对于GBA1，一个值得研究的课题可能是专注于仅有一个等位基因发生突变的个体。目前，这些个体被认为是健康的（至少未患帕金森病），不值得特别研究。但研究者应该不难发现：例如，德系犹太人是高比例的携带者。
 高雪氏病和帕金森病之间的GBA1联系自首次被发现已有约十年时间。两个领域的研究者已联合在一起，以尝试理解其潜在机制，但尚未取得进一步进展。遗传学家、细胞生物学家、神经生物学家和临床医生需要通力合作来收集患者和携带者的样本信息，以最终解决神经退行性疾病和溶酶体之间令人着迷又困惑的关系。
(作者：文勇)
参考文献：Nature 2016;537:S160-S161