脊髓延髓肌肉萎缩症（Spinal bulbar muscular atrophy，SBMA）又称肯尼迪病，是一种晚发的X-连锁隐性遗传性神经系统变性疾病。主要累及下运动神经元、感觉系统和内分泌系统，神经肌肉的症状通常首先表现为四肢、口和喉的肌肉痉挛和无力，由于运动神经元的丧失而发展为肌肉萎缩。目前，SBMA没有治愈方法，治疗基本上均为对症治疗，通常需要物理治疗和康复训练。SBMA患者在生活中经常被限制在轮椅上，需要有人帮助完成日常事务，比如进食。

SBMA是一种独特的多聚谷氨酰胺病，由配体依赖的雄激素受体基因突变所致。雄激素受体（androgen receptor）的毒性功能获得（toxic gain of function）是该病的关键发病机制。

美国圣犹达儿童研究医院的研究人员Nisha M Badders等人既往研究发现，雄激素受体的激活功能区-2（activation function-2，AF2）与共调节因子的结合是 SBMA 发病的先决条件。这提示，AF2可能是抑制雄激素受体毒性功能的药物靶点。

为此，研究人员用果蝇的 SBMA 模型对已知的 AF2 调节因子进行了筛选。他们发现，名为托芬那酸（tolfenamic acid，TA）和1 -[2（4-甲基苯氧基）乙基]- 2[（2-苯氧乙基）磺酰基]-1H苯并咪唑（MEPB）的两种化合物能够挽救SBMA果蝇的致死性、运动功能和神经肌肉接头缺陷。
小鼠体内药代动力学分析显示，与肌肉、脑、脊髓相比，MEPB的生物利用度和组织保留率比TA更高。在一种新的SBMA小鼠模型中，MEPB治疗对减轻体重、滚轮活动和握力产生了剂量依赖性的拯救作用。此外，MEPB改善了神经元丢失、神经源性萎缩和睾丸萎缩。

这项研究提示，调节AF2是一种在保存雄激素功能的同时治疗SBMA的方法，这将为研究者提供新的研究思路，并为肯尼迪病患者的治疗迎来新希望。（作者：宫健)

参考文献：Nature Medicine 2018;24:427-437