共济失调和低性腺功能综合征的合并存在早在一个多世纪之前就已经有所报道，但其基因遗传基础仍不清楚。哈佛大学的David H. Margolin等研究者，对一例同时具有共济失调和脑下垂体性腺功能低下症的患者进行了全基因组测序，随后在具有类似症状的患者群中进行了有针对性的候选基因测序，并对其神经和生殖内分泌的表型特征进行详细描绘。研究人员然后在斑马鱼模型中研究了这些基因序列变异的影响以及存在的相互作用。

    David H. Margolin在3个受影响的近亲兄弟姐妹中发现，编码一种E3泛素连接酶的RNF216基因和编码一种去泛素酶的OTUD4基因存在双基因纯合突变。此外，还在1个无关患者身上发现了RNF216基因的混合杂合子缺失突变以及另外4例患者身上的单杂合子有害突变。斑马鱼胚胎敲除RNF216或OTUD4基因后，会诱导眼睛、视顶盖和小脑的缺陷。联合抑制这两个基因会使得上述表征进一步恶化，而这能够通过非突变的人类RNF216或OTUD4信使RNA得到恢复。所有患者有渐进性共济失调和老年痴呆症。研究人员在小脑通路和海马中观察到了神经元损失的现象，幸存的海马神经元中包含泛素-免疫反应的核内包涵体。研究者还在生殖内分泌轴的下丘脑和垂体水平检测到了缺陷。

    上述研究表明，中枢性性腺功能减退综合征、共济失调和痴呆综合征可由RNF216失活突变或RNF216 和 OTUD4的联合突变引起。这些发现将无序的泛素神经退行性疾病和生殖功能减退联系起来，突出了全基因组测序与功能研究相结合的力量，揭开了引起疾病的基因相互作用的奥秘。（作者：张秋红）

参考文献：《New England Journal of Medicine》2013;368:1992-2003