新冠病毒为什么会反弹？我们还有哪些新招可以来对付它们？
据报道，2021年7月27日，江苏省南京市的新冠病毒感染人数上升到了106例。从全球来看，不论是美国、英国还是整个欧洲，都出现了疫情反弹（Surging）。为什么会出现这样的情况？其实在一个全球化的社会，我们不可能断绝跟外部的交往，同时病毒还会不断地变异。那在这种形势下，我们需要重新来认识新冠病毒到底是什么。
这是2020年世界卫生组织（WHO）公布的新冠病毒模式图（图1），它的直径比细菌小100倍，这么小的微生物在一般的显微镜上是看不到的。新冠病毒的包膜外面有很多凸出来的棘突，英文叫Spike，它们由蛋白质组成。这些棘突可以结合到人体细胞上的ACE受体，与细胞融合后进入细胞。而ACE受体是遍布我们全身的，特别是在呼吸道，在II型肺泡细胞表面上的含量非常丰富。
新冠病毒首先侵犯我们的呼吸道和肺，之后进入血流，再侵犯大脑、肝脏和心脏等器官。现在有大量的尸体解剖发现这是一种全身性的疾病，特别是在疾病被治愈以后，还会留下后遗症，称之为Long COVID，即新冠病毒病后综合征。
新冠病毒来自哪里？
新冠病毒为什么会感染人？它从哪里来？目前发现新冠病毒实际上和人类生存了很长时间，它的主要宿主是自然界的一些动物，目前的证据显示是寄生在蝙蝠身上，然后通过中间宿主传染给人类，2003年的SARS病毒可能就是通过穿山甲传染给人。
新冠病毒感染人类的中间宿主目前还没有一个明确的答案，但是可以发现现在的新冠病毒（SARS-CoV-2）和2003年的SARS病毒（SARS-CoV-1）的遗传差距大约是20%，相当于人和老鼠之间的基因差距。新冠病毒的变异非常快，它有3万个碱基，而这3万个碱基一代有万分之一的突变。所以它的变异性非常强，也造成了它在我们免疫防御下，特别是在接种疫苗的免疫压力下，会适应生存环境，感染性和致病性变得更强，也可能发生免疫逃逸。
WHO已经公布的几个有意义的病毒变异。第一个是Alpha(B.1.1.7)，这个变异病毒最早是2020年9月在英国发现的。第二个是Beta(B.1.351 / B.1.351.2 / B.1.351.3)，是2020年5月在南非发现的。第三个Gamma(P.1 / P1.1 / P.1.2)，是2020年11月在巴西发现的。第四个Delta(B.1.617.2 / AY.1 / AY.2)，也就是造成这次南京市感染复发的变异病毒，它是2020年12月在印度发现的。第五个叫Iota(B.1.526)，是2020年11月在美国发现的。还有一个叫Kappa(B.1.617.1)，是2020年10月在印度发现的。还有Lambda(C.37)，是2020年12月在秘鲁发现的。
这一系列的病毒表明它一直不断地在变异，而病毒真正有意义的变异是S蛋白质的变异，如果它结合我们ACE受体的能力更强了，结合得更紧密了，就代表它的传染性更强了。还有一个就是S蛋白的空间结构发生了改变，就可以逃逸疫苗建立起的免疫反应，因为疫苗诱导的抗体基本上都是针对病毒的S蛋白，特别是mRNA疫苗。
图2（见P48）展示了新冠病毒（SARS-CoV-2）变异的系统发育，追踪了病毒起源。其中，19A代表在武汉市第一个确定的人类感染的病毒，20代表的是2020年之后发现的变异病毒。Delta变异病毒是在2020年12月发现的，代号为21A/S，科学命名为B1.617.2。
新冠病毒是如何侵犯我们的？
首先，病毒从人体呼吸道进入(图3，见P48)。通过打喷嚏、咳嗽、近距离接触等方式，病毒进入到我们的呼吸道，随后一部分病毒结合到人体呼吸道上皮细胞上的ACE受体。第二步，病毒与ACE受体结合以后，就与我们的细胞膜融合，然后携带细胞膜上的一些遮盖物进入细胞。第三步，病毒进入细胞以后，打开包膜，释放遗传物质RNA。RNA结合核糖体，迅速利用人体细胞内的能量和原料，开始翻译必需的蛋白质，特别是RNA依赖性RNA聚合酶。聚合酶合成出来以后，病毒就可以利用RNA模板，生产出大量一模一样的RNA。据科学家发现，它大约生产200万条完整的RNA和必要的蛋白质，特别是S蛋白、包膜蛋白。
核酸和蛋白都生产好以后，开始组装成完整的新冠病毒。200万个新冠病毒组装好以后，就开始突破细胞膜，细胞膜破裂后释放出去。所以我们的临床表现往往是突然发生高热，然后这些病毒进入细胞再继续生产，继续组装，又释放出来。
所以，病毒进入细胞的这几个环节，实际上就是科学家在研究新的药物去治疗它的一些靶点或者是环节，比如说新冠病毒要侵入细胞，要结合受体，这个时候我们怎么办？我们可以用蛋白阻止它，可以用药物去治疗，然后封闭这些受体，或者是结合到它的棘突蛋白，让它结合不到我们的细胞受体。
现在很多疫苗就是这个设计思路，让病毒不要进入细胞，例如mRNA的设计原理就是让我们的免疫系统识别病毒S蛋白，产生抗体把它消灭掉，不要让它进入细胞。还有一个就是让病毒不要释放RNA，不让它生产蛋白质，不去复制大量的RNA。另外，还可以抑制多聚酶和原料供应。
200万个病毒在一个细胞里复制并释放出来，需要多少原料呢？需要我们正常细胞供应原料的200倍以上，需要机体提供的大量原料，包括尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和腺嘌呤（A），然后合成出病毒的遗传物质RNA。如果我们切断了原料供应是不是也是一个思路呢？这里有一个非常有意思的研究。
抗击新冠病毒的药物研究
在武汉疫情期间，山东大学齐鲁医院肾内科主任胡昭教授作为副队长带领医疗队进入武汉，进驻湖北省人民医院(图4)。进入到医院以后，他负责的病区都是重症病人。最后到了2020年3月，大约还有30多个病人在病区里不能出院，他们已经住院超过一个月了。在使用了所有药物治疗无效后，胡昭教授想到了Dr.Williams教授（美国著名的移植外科专家）曾经报道过，使用爱若华（一种治疗类风湿关节炎的DMARDs药物）可以抑制多瘤病毒、艾滋病病毒、疱疹病毒、HPV等一系列病毒的复制。
胡昭教授尝试使用爱若华来治疗重症病人，结果这些病人的病毒神奇地消失了。经过伦理委员会批准后，他把剩下的27个病人动员起来使用新的药物来治疗，并将研究结果发表在2021年7月的《药理学前沿》杂志。该治疗分两个阶段（图5），第一阶段是1到14天，15个病人接受爱若华治疗，12个病人继续维持常规治疗。第二阶段是到第15天，接受常规治疗的病人可以选择接受爱若华治疗。研究持续共30天。
图6（见P51）展示了这些病人在接受爱若华治疗以后核酸转阴的状态。绿色线代表接受爱若华治疗。14天前的核酸转阴状态，绿色线显著高于咖啡色线，咖啡色线代表常规治疗。到了14天以后，常规治疗组的病人选择接受爱若华治疗，然后转阴率大大提升了。而在14天之内，接受爱若华治疗的这组病人中80%转阴了，继续接受常规治疗的大约15%的病人转阴了。
图7（见P51）是出院情况，接受爱若华治疗的病人，从第6天开始就逐渐出院了，到了第14天时接近80%的病人都出院了。而常规治疗组在14天之内，只有一个病人出院，然后接受了爱若华治疗以后，出院率大大上升。
图8（见P52）列举了27个病人核酸转阴、出院和核酸复阳情况，红色代表阳性，绿色代表转阴，蓝色代表出院。中间这条竖线显示，接受爱若华治疗的15个病人（Grp2）全部转阴并出院了。先前接受常规治疗的病人，在接受爱若华治疗以后，转阴和出院率显著上升，但仍有一部分病人在30天内还没有完全康复出院。
同样，山东大学齐鲁医院的胡克教授也发表过一篇文章，他用爱若华治疗有肺部表现的新冠病毒病病人。在治疗之前，病人右下肺有非常明确的毛玻璃阴影（图9，见P52）。经过爱若华治疗后，阴影消失了。相关研究文章发表在《中国病毒学（英文版）》杂志上。
还有一个研究是用爱若华的有效代谢物来氟米特，在体外细胞试验中抑制新冠病毒，20 µM的来氟米特就可以抑制50%～90%的新冠病毒复制（图10，见P52），这个浓度实际上远远低于治疗类风湿关节炎所达到的血样浓度。
2003年，SARS病毒出现以后，欣凯医药迅速联合中科院做了体外实验，结果发现爱若华可以抑制SARS病毒。并获得国家知识产权局授予的专利保护。
参考文献：
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