肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进行性神经退行性疾病，具有不同的发病年龄、运动神经元退行性变模式和疾病进展。除了更常见的散发性ALS（通常在55～75岁）外，具有单基因遗传的致病性变体是越来越多的家族性和早发性ALS病例的基础。虽然ALS的发病机制涉及多种细胞过程，但迄今为止尚未确定ALS的单基因代谢形式。

在此，美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所的Carsten G. Bönnemann等研究展示了SPTLC1变异导致不受限制的鞘氨醇碱合成，导致单基因型ALS。研究人员在7个表现为儿童期ALS的家族中确定了4个特异的、主要作用的SPTLC1变异体。这些变体破坏了ORMDL蛋白对丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyltransferase, SPT）的正常稳态调节，导致SPT活性不受调节和标准SPT产物水平升高。值得注意的是，这与SPTLC1变体形成对比，SPTLC1变体将SPT氨基酸的使用从丝氨酸转移到丙氨酸，导致脱氧鞘脂水平升高，并表现为遗传性感觉和自主神经病变的交替表型。研究人员设计小干扰RNA，选择性靶向SPTLC1 ALS等位基因进行降解，保持正常等位基因完整，并在体外使鞘脂水平正常化。

总之，研究报告了SPTLC1是ALS的致病基因，并提出了运动神经元疾病的一种新的代谢机制，该机制是由于不受限制的鞘氨醇碱合成所致。研究人员通过建立基因内不同变异类别的生化和临床结果的显著二分法，扩展了SPTLC1的疾病关联。等位基因特异性敲除为从基因发现到针对罕见病患者的小型临床试验中的突变特异性疗法的概念基础提供了另一个例子。

参考文献：Mohassel  P, Donkervoort S, Lone MA, et al. Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis[J]. Nature Medicine,2021,27:1197-1204.