为什么有些人可以享受健康的老年生活，而有些却要饱受痴呆之苦呢？健康的老年大脑和痴呆缠身的大脑到底在哪些方面有所不同？2013年11月，第一届神经科学学会年会在圣地亚哥召开。会议为我们展示了生命过程中，正常大脑与病理大脑在衰老过程中所出现的不同变化。

著名戏剧演员George Burns在他的职业生涯中不止一次“吐槽”道：“人活到80岁，该学习的你都已经学了，而你需要做的，就是记住它们。”

回忆人生历程，对于老年人的幸福感来说是至关重要的。然而，老年痴呆患者的记忆力严重衰退，甚至可能致残。虽然衰老是老年痴呆的一个风险因素，但是相当一部分90岁以上的老年人，依然思维活跃、机智灵敏，他们的记忆力和认知功能衰退的程度非常微小。

那么，为什么有些人可以享受健康的老年生活，而有些却要饱受痴呆之苦呢？健康的老年大脑和痴呆缠身的大脑到底在哪些方面有所不同？2013年11月，第一届神经科学学会年会在圣地亚哥召开。会议为我们展示了生命过程中，正常大脑与病理大脑在衰老过程中所出现的不同变化。

衰老过程中健康大脑的记忆力

Carol Barnes博士是亚利桑那大学生理与神经学教授。她研 究在多种物种（特别是大鼠和非人灵长类动物）的正常衰老中，大脑记忆过程是如何变化的。她在大会上表示，动物在衰老的过程中是不会发生阿尔茨海默症 （Alzheimer disease，AD）的，只有人类才会。因此，动物模型不但有助于我们理解正常衰老大脑记忆力衰退的原因，还可以帮助我们研究那些衰老过程中保留完好的 大脑功能。

“理解正常衰老过程中的神经生物学变化具有其内在的重要性，此外，了解这些变化还为我们理解大脑疾病过程提供了一个参照物，”Barnes说道。通过比较大脑的病理与正常衰老过程，Barnes和她的同事们致力于寻找优化健康人和神经退行性病变患者认知表现的方法。

海马回 是一个与空间学习和记忆相关的重要大脑区域。因此，Barnes重点研究了大鼠和非人灵长类动物的海马回。研究发现，那些依赖于海马回的记忆任务表现，随 着年龄的增长而出现了变化。这表明，海马回很容易受到衰老的影响。此外，Barnes以及其他研究团队在不同物种中观察到，依赖于边缘皮层的记忆力也随着 年龄增长出现了改变。

在研究大脑正常衰老的过程中，一个关键问题在于，记忆相关的大脑网络到底发生了什么改变。多年来人们一直认为，老年人记忆力衰退的原因是神经元缺失。然而，Barnes表示，这一说法是错误的，她给出了更为准确的说法，“好消息是，随着大脑的正常衰老，其海马回和边缘皮层内的神经元不仅数目相对稳定，而且其细胞功能都被很好地保留了下来。”

但是，如果神经元并没有减少，那么到底是哪里出现了问题呢？Barnes的研究指出，是神经元互相连接出现了问题，也就是说，神经突触的连接能力发生了改变，从而削弱了神经元间的通讯。在某些情况下，还会出现解剖学改变，即神经突触数量的减少。还有一些情况下，神经突触数量虽然保持稳定，但是突触的可塑性发生了变化。Barnes解释道，如果神经细胞间不能保持良好的通讯，就会损伤突触可塑性以及回路保存信息的能力。

追踪衰退的大脑功能网络

为了追踪活体动物大脑神经元 网络出现的变化，Barnes的团队运用整体记录方法来同时记录多种单个细胞的活动。利用这种方法，Barnes等观察了大鼠在探索周围环境时其海马回中 某些特定细胞构建“认知地图”的过程。结果发现，年轻大鼠回到曾经熟悉的环境后，可以很快地回想起正确的地图；而老年大鼠1/3的时间都花在回溯错误的地 图，就好像它们“身在曹营心在汉”一样。Barnes说：“无法回溯正确的地图可能就是老年生物容易迷路的原因之一。”

老年大鼠无法准确回溯地图的原因可能涉及到细胞可塑性的机制，特别是与学习相关的突触连接强度问题。这并不意味着老年大鼠无法学习，可塑性确实存在，但随着年龄的增加，其突触连接的强度不断减弱，从而导致无法最准确地回溯地图。

于是，Barnes通过在行 为测试时观察基因表达所发生的变化，进一步深入地监测了细胞的活动。最终，研究人员锁定了Arc基因（activity-regulated cytoplasmic gene），该基因是正常突触功能和强化记忆所必需的。由于Arc基因的表达不但可以指示细胞网络中细胞活动所发生的位置，还可以指示细胞激活的时间，因 此该基因可以作为细胞活动的标记。利用Arc基因，研究人员可以全方位地观察正常衰老过程对海马回中回路的影响。

通过监测年轻、中年、老年大 鼠海马回中3个主要细胞类型（齿状回中的颗粒细胞、CA1和CA3区域中的锥体细胞）的Arc基因活性，研究人员发现，Arc基因在CA1和CA3区域中 的表达在各个年龄阶段的大鼠中并没有差异，而齿状回中表达Arc基因的颗粒细胞的数量随着年龄增加越来越少。

在猴和人类的研究工作中，研究者同样得到了类似的结果，即：齿状回的活动随着年龄的增长而不断减少，而齿状回与记忆力减退关系密切。此外，对于大鼠的研究还发现，DNA甲基化也可以降低老年动物齿状回细胞Arc基因的表达量。

Barnes说：“这些发现表明，正常衰老的大脑和AD大脑中出现变化的神经网络并不相同，后者的CA1细胞特别脆弱，而齿状回细胞一直要到神经退行性病变的晚期才会衰退。”

Barnes同时表示，“虽然正常衰老和AD可以同时发生，但是它们出现的神经学变化却是相互独立的； 而且，由于海马回中齿状回细胞在正常衰老的过程中特别容易受到影响，所以这些细胞将来很有可能成为改善老年认知能力的治疗靶点。”

ApoE4确定神经病理的分期

对于健康衰老的大脑和容易受神经病理影响大脑之间的差异，一个重要的区别就在于载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4)的存在与否（Friedrich MJ. JAMA. 2012;308[24]:2553-2555）。

旧金山大学Gladstone神经疾病研究所的Robert Mahley高级研究员说：“在过去的几年中，我们一直都假定ApoE4决定了神经病理的分期，而任何神经元的应激或损伤决定了最终的神经病理类型。”

ApoE4 是散发性AD的主要遗传风险因素。ApoE4至少以两种方式影响AD：①ApoE4增加了AD发展的风险；②ApoE4使得发病年龄降低将近16岁。 ApoE4还与其他神经病理性障碍以及脑损伤不良预后有关，虽然这个联系并不密切，但依然不能忽视（Tsuang D et al. JAMA Neurol. 2013;70[2]:223-228）。ApoE4并不罕见，因为25%的人群都存在这个蛋白，甚至65%～85%的AD患者中都至少存在一对 ApoE4等位基因。虽然ApoE4可以和许多AD相关的调节子（如β淀粉样蛋白和过度磷酸化的Tau蛋白）相互作用，但是它也可以独立于这些系统单独发挥作用，甚至对神经元细胞具有直接的决定性作用。也正因为如此，靶向ApoE4的治疗方法在治疗AD和其他神经病理紊乱方面具有相当大的潜能。

ApoE4是3个ApoE同源异构体中的1个；另外两个分别是ApoE2和ApoE3。在人类大脑中，ApoE通常是由星形细胞合成的，其功能是协助脂质的转运。但是，在受到损伤时，神经元细胞也能合成ApoE以促进神经元修复。

ApoE的3个同源异构体之 间的区别仅在于1个氨基酸，但是这个看上去细微的区别却产生了结构和功能上的巨大差别，而且还影响ApoE促进神经元修复的能力，特别是当神经元细胞损伤 后的ApoE合成增加。氨基酸的差别使得ApoE4蛋白具有独一无二的3D构象，而这个构象使得ApoE4比其他同源异构体更不稳定，而且还更容易发生溶 蛋白性裂解。溶蛋白性裂解产生了一系列具有神经毒性的小片段，这些毒性片段可以导致线粒体功能紊乱和细胞骨架的改变（Mahley RW and Huang Y. Neuron. 2012;76[5]:871-885）。

由于ApoE在细胞过程中具 有重要作用，因此，阻断其合成并不是一个具有实际意义的治疗思路。更为合理的思路可能是研发出一种可以将ApoE4异常结构转换成ApoE3结构的“结构 纠正剂”，从而阻断神经毒性片段的产生。这个策略是可行的，因为临床上其他疾病的“结构纠正剂”的一系列原理已经建立起来了，比如治疗囊性纤维化的复合物 等。

Mahley和他的团队已经发现了一些小分子“结构纠正剂”，并且正在利用表达人类ApoE4的转基因小鼠模型进行测试。“结构纠正剂”——PY-101的体内实验表明，在治疗10天后，小鼠脑中神经毒性片段量可减少20%～30%。此外，一些初步的数据表明，PY-101治疗后，ApoE4小鼠的学习记忆能力可恢复至与ApoE3小鼠相当的水平。

“结 构纠正剂”并不是靶向ApoE4的唯一治疗策略。Mahley表示，他的团队还在研发一种可以阻止ApoE4分解为毒性片段的蛋白酶抑制剂。在世界其他的 一些实验室里，一些ApoE模拟物的临床前研究也正在开展。这种ApoE模拟物可以增强ApoE信号或ApoE介导的清除作用（Vitek MP et al. Neurodegener Dis. 2012;10[1-4]:122-126）。其他的治疗策略还包括利用贝沙罗汀来提高脑中ApoE的水平(Cramer et al. Science. 2012;335 [6075]:1503-1506)。在AD小鼠模型中，贝沙罗汀处理可以提高脑中ApoE和其他大脑相关蛋白的表达量，并且可以增强可溶性β蛋白的清除。确定这种治疗方法安全性的临床研究目前正在进行，预期明年就会有结果。但是Mahley提醒道，提高ApoE4水平会有风险，因为ApoE4具有神经毒性。

虽然我们还需要更多有关于ApoE4影响大脑的研究，但是，现在已经很明确的是，ApoE4在多种不同的神经病理疾病中发挥着重要作用。虽然ApoE靶向的治疗在应用于人类前还需要进一步测试，但是Mahley说：“很明显，ApoE4是一个可行的靶点，这个靶点为我们治疗AD和其他神经病理疾病提供了一个具有相当前景的治疗策略。”

（作者：费正弦、沈颖)

参考文献：Journal of the American Medical Association 2014;311:231-232