目前，美国食品药品管理局
（Food and Drug
Administration，FDA）把降低糖化血红蛋白作为糖尿病的一个治疗目标，但却忽视了严格的血糖控制往往与心血管源性死亡及全因死亡率增加有
关。某些2型糖尿病治疗药物的安全性也受到了质疑，尤其是噻唑烷二酮类药物。在美国与欧洲分别于1999年及2000年批准罗格列酮后，2007年的荟萃
分析大肆报道了该药会增加43%的心梗发生率及64%的心血管源性死亡。这一报道及随后FDA咨询委员会的回顾分析，使得2007年罗格列酮因导致心肌缺
血的风险而被加上了黑框警告，2010年又对该药的获取进行了严格限制。2010年，FDA开展了一项维生素D干预下的噻唑烷二酮类药物临床评价
（Thiazolidinedione Intervention with Vitamin D
Evaluation，TIDE）试验，这是一项大型的临床研究，旨在评估罗格列酮、吡格列酮与安慰剂相比的优势；并比较罗格列酮与吡格列酮的安全性（主
要是心血管安全性）。由于罗格列酮带来的教训，FDA于2008年出版了关于医药产业指导原则的更新版，其中要求糖尿病新药在批准前的临床研究及批准后的
上市试验中，都要排除心血管疾病风险的增加。该指导原则已广泛应用于所有新研发的糖尿病药物，给药物的研发和审批过程带来了巨大挑战。
2013年6月5日～6
日，FDA下属的内分泌和代谢药物咨询委员会以及药物安全和风险管理咨询委员会召开了联席会议，进一步评价了罗格列酮的心血管安全性。当罗格列酮在欧洲被
批准时，欧洲药品管理局就对噻唑烷二酮类药物引发的心血管风险增加表示关注，这些风险包括液体潴留、心衰、低密度脂蛋白胆固醇水平增加。这也直接导致欧洲
药品管理局要求吡格列酮和罗格列酮进行上市后有关心血管风险的药物安全性试验，不久，FDA在例会中也提出这一要求。虽然评估罗格列酮对糖尿病患者的心血
管结局和血糖控制（Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of
Glycaemia in Diabetes,
RECORD）的研究结果显示该药并不会使MACE风险增加，但由于试验设计问题及数据完整性问题使得FDA要求研究单位对数据进行重新统计，重新裁定结
果。杜克临床研究所开展的大量工作最后表明，MACE的点估计值和可信区间变化不大。这一结果为罗格列酮的应用不会伴随额外的心血管风险再一次提供了保
征。
先
前已经有研究人员(Scirica等及White等)在《新英格兰医学杂志》报道了两项有关心血管不良事件的大型、安慰剂对照临床试验的结果，这两项研究
针对的是两个肠促胰岛素类药物：沙格列汀和阿格列汀。在它们研发的整个历程中，两者的试验数据都显示不会增加心血管风险。两项试验设计的首要目的，就是通
过非劣效性检验来检测它
们是否会导致心血管风险增加；如研究结果明确显示两药会增加心血管风险，则采用优效性检验，并假设这两种药物对于患者血糖控制的获益足以弥补其心血管风险
增加给患者带来的损失。在整个研究过程中，无证据显示两种药物会降低心血管不良事件。沙格列汀的应用伴随的是心衰引发的意外住院风险增加以及低血糖症状高
频出现。但两项研究都显示不会增加胰腺不良事件的发生风险，包括胰腺癌。
在罗格列酮出事前，科学家们
并未对糖尿病药物的心血管安全性做深入研究。最初对罗格列酮的关注源自几项观察性的病例–对照流行病学研究，结果显示该药可能引发心血管危害，但每项试验
的研究方法都存在缺陷。药物获批前的荟萃分析将血糖阳性控制效应作为试验的主要终点。这些研究纳入的都是心血管风险低，疾病持续时间短的患者，并使用安慰
剂和阳性药物作为对照，但却未能前瞻性地将心血管安全性纳入研究范围。在这种情况下，一个新药与一个阳性药物进行比较，会因阳性药物心血管风险的不确定而
面临诸多挑战。相反，使用安慰剂作为对照的试验则可能因基础治疗的不平衡而影响心血管不良事件的发生，从而影响整个试验结果。因此，这些3期上市前临床试
验的荟萃分析在评估药物的心血管风险时，会出现相对不敏感的结果；专门评估心血管结局的上市后研究（例如RECORD试验）则必须对药物存在的任何风险信
号加以证实。但遗憾的是，RECORD试验在设计之初就将完整评估罗格列酮的心血管安全性排除在外。
2010年，FDA开始对罗
格列酮的应用持谨慎态度，并限制对该药的获取，还推荐了许多替代疗法，但却并未承认市面上其他糖尿病药物也可能伴随心血管风险。FDA的这些决策可能会导
致一些意想不到的结果：对于罗格列酮引发心脏缺血风险的过度宣传可能将人们对于常见药物引发心衰风险的关注，转移至对心脏缺血风险的关注上来；对罗格列酮
的限制获取使患者不得不应用其他未证明心血管安全性的糖尿病药物；当患者在服用罗格列酮期间发生心肌梗死时，他们很可能认为药物是罪魁祸首，同时对医生、
医药公司及FDA产生不信任感；罗格列酮事件还提出了如何规定药物从市场退出的监管标准的问题。新药的批准是基于药物安全性和有效性的“实质性证据”，但
是目前还缺乏药物引发严重不良事件后，迫使其退出市场或受到严格处方限制的指导原则。
我们从罗格列酮经验中学到了
什么？显然，罗格列酮的心血管风险使FDA批准所有新的糖尿病药物的政策发生了重大变化。从心血管事件角度看，罗格列酮、沙格列汀及阿格列汀相对来说似乎
是安全的。但令人失望的是，无论强化血糖控制，还是使用特定糖尿病药物都不能给患者带来心血管方面的任何获益。因此，现有的证据不支持使用糖化血红蛋白作
为评估降糖疗法中关于心血管风险或心血管获益的一种有效替代指标。
当前，2型糖尿病患者和他们
的医生有许多治疗方案可以选择，新药也在紧锣密鼓的研发中。或许罗格列酮事件使得FDA在新的糖尿病药物的审批中更注重心血管安全性。新的降糖疗法在控制
血糖的同时，也可能使患者有心血管方面的获益，但这些都有待后续证实。降低糖尿病患者心血管风险最优的方法，应当是聚焦标准心血管风险因素的积极管理，而
不是强化血糖控制。
（作者：胡俊、白蕊）
参考文献：New England Journal of Medicine 2013;369:1285-1287