免疫检查点是免疫系统用来保护细胞免受过度免疫反应的抑制途径，免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitors, CPIs)在癌症免疫治疗中的临床疗效已得到证实。白细胞介素-2 (interleukin-2, IL-2; 阿地白介素)是可以诱导T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cells, NK cells)增殖和活化的细胞因子。已有临床证据表明，IL-2具有抗肿瘤作用，而FDA已批准阿地白介素（aldesleukin）用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者。由于令人印象深刻的激活患者自身免疫系统以对抗肿瘤的能力，基于CPI和IL-2的癌症免疫疗法应用越来越广泛。然而，全身性的免疫系统激活存在一定风险，通常伴随着严重不良事件。

为了解决这一问题，来自美国芝加哥大学、瑞士洛桑理工学院和日本东京大学的研究人员利用肿瘤血管系统的渗漏和肿瘤基质中大量存在的胶原蛋白，通过分别与血蛋白Willebrand因子的胶原结合域(collagen binding domain, CBD)结合或融合，将CPI和IL-2直接靶向肿瘤，从而在局部发挥作用；不仅显著降低了脾肿大、肺水肿等与免疫相关的副作用，还意外地发现，这种结合疗法可以提高黑色素瘤、乳腺癌等肿瘤的缓解率。相关研究结果近期发表在《Science Translational Medicine》杂志。

该研究发现，肿瘤组织周围也存在着大量的特护蛋白质-Collagen（胶质、胶原蛋白；是人体最丰富的蛋白质之一）。一般情况下，当体内的血管损伤时，血液中的蛋白质会和Collagen结合，一起来到损伤血管处，修复损伤。巧合的是，肿瘤组织为了吸取养分，在周围有许多渗漏的血管，将会吸引蛋白质前往并与Collagen结合。利用这一点，研究人员成功的将免疫药物导入到了肿瘤的Collagen。研究人员分别将CPI和IL-2与血液中的CBD结合，形成CBD-CPI药物和CBD–IL-2药物。

小鼠模型中，与未修饰的药物相比，CBD修饰的药物在肿瘤中累积，肿瘤浸润CD8+ T细胞增多，对肿瘤生长有更强的抑制作用，且无毒性。进一步研究表明，经CBD修饰后，免疫药物的抗肿瘤效果显著增强。研究人员采用多种癌症小鼠模型进行试验，发现CBD-CPI的抗肿瘤效果明显优于没有CBD结合的CPI，且更有效地延缓了肿瘤的生长。

研究人员深入探索，在乳腺癌小鼠模型中，采用联合疗法，用CBD-CPI和CBD-IL-2联合治疗乳腺癌小鼠。在两种免疫药物的作用下，13只乳腺癌小鼠有9只完全缓解；相比之下，未用CBD修饰的CPI和IL-2联合使用仅根除了1只动物体内的肿瘤。

由此可见，增加对胶原蛋白的亲和力可显著改善癌症免疫疗法，该方法既提高了安全性，又提高了效率，为癌症患者带来了新的希望。因此，很期待这种疗法能够尽快排除困难，开展临床试验，在临床应用。（编译：贾盛崧）

参考文献：Science Translational Medicine 2019;11:eaau3259