白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）是一种重要的免疫调节因子，主要通过抑制单核细胞和巨噬细胞活化来抑制和终止炎症免疫反应。编码IL-10和IL-10受体（IL-10R）亚基的基因多态性与自身免疫性疾病，尤其是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）相关。因此，IL-10作为一种抗炎免疫调节剂引起了广泛的临床兴趣。然而，IL-10表示出有限的治疗效果，部分原因是其多效性和诱导促炎作用的能力，包括刺激CD8+T细胞产生γ干扰素（interferon-γ, IFN-γ）和颗粒酶B。

研究人员假设获得完整的IL-10受体复合物的结构信息，将有助于设计具有更强功能特异性和更好治疗效果的IL-10类似物。

IL-10属于同型二聚体分泌物，由IL-10Rα、IL-10Rβ两个亚基组成。IL-10依赖的IL-10Rα和IL-10Rβ二聚体反过来启动转录因子STAT3激活，后者介导IL-10的多种生物学效应。然而，由于IL-10对IL-10Rβ的亲和力极低，缺乏完整的IL-10受体信号复合物的结构信息。

为了克服这一限制，研究人员首先利用酵母表面展示技术设计出一种对IL-10Rβ亲和力大大增强的“超级10”变体，实现了IL-10–IL-10Rα–IL-10Rβ六聚体复合物的组装。利用这种稳定的复合物，研究人员随后通过冷冻电子显微镜测定了分辨率为3.5Å的完整IL-10受体复合物的结构。该结构揭示了IL-10如何与IL-10Rβ结合启动信号转导，也揭示了IL-10Rβ突变与早期IBD相关的分子基础。此外，该结构为IL-10变体的设计提供了模板，可以用它从药理学上探索IL-10功能多效性的本质。

 对IL-10变体的表征表明，IL-10信号传导的可塑性在不同免疫细胞类型中广泛变化，与IL-10Rβ表达水平呈负相关。特别是，研究发现髓样细胞在广泛的IL-10Rβ结合亲和力中，表现出对IL-10变体的强烈STAT3激活，而淋巴细胞中的IL-10信号是高度可调的。一些工程化的IL-10变体利用这些差异在细胞系和人外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）中诱导髓系偏向性信号传导。在功能上，这些变异体有效地抑制了体内炎性单核细胞和巨噬细胞的活化，促进了脓毒症小鼠模型的存活，从而保留了IL-10的主要抗炎作用。然而，它们显示出刺激CD8+T细胞中促炎基因表达的能力显著降低，并且未能增强IFN-γ或颗粒酶B产生，从而解偶联IL-10的主要对立功能。

IL-10受体复合物的冷冻电镜结构让人们对IL-10信号传导机制和功能多效性有重要认识。IL-10衍生的部分激动剂和超级激动剂的特性表明，调节受体亲和力可以利用免疫细胞群之间IL-10反应阈值的差异，以细胞类型选择性的方式“调节”IL-10信号。这些结果表明，IL-10Rβ的差异表达导致免疫细胞群中不同的IL-10反应阈值，从而增强IL-10的功能特异性。通过利用IL-10信号的这些自然特性，研究设计了具有髓细胞选择性的IL-10变体，有效地解偶联了IL-10的促炎和抗炎功能。这些发现为开发基于细胞因子的改良疗法提供了一个概念框架。

参考文献：Saxton RA, Tsutsumi N, Su LL, et al. Structure-based decoupling of the pro- and anti-inflammatory functions of interleukin-10[J]. Science,2021,371: 1222.