罗氏公司透露，由于tominersen未能显示出比安慰剂更高的疗效，该试验已经停止，而且如果给予更频繁的治疗，反而会导致结果恶化。

罗氏制药和Wave生命科学两家制药公司已经停止了基因靶向治疗亨廷顿病(Huntington' s disease，HD)的临床试验，因为这些药物的表现令人失望。

HD是一种影响认知、行为和运动的无法治愈的遗传病，研究人员曾希望这种被称为反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASOs)的治疗方法能改变HD的治疗现状。但瑞士罗氏公司和美国的Wave生命科学公司接连发布的公告，对那些受该病影响的人造成了沉重打击。

“我真的很震惊，真的哭了。”Marion说，她是伦敦一位HD患者，同时也是其中一项临床试验的参与者。“我们完全没有料到这样的结果。我真的很害怕，担心我的未来。”

2021年3月中旬，罗氏公司宣布停止其ASO药物tominersen的III期研究。一周后，Wave生命科学公司表示，将停止开发两款处于I/II期临床试验的ASO药物。

“罗氏的试验尤其让整个业界感到震惊。”英国亨廷顿病协会(Huntington's Disease Association)的首席执行官Cath Stanley说。“研究人员、临床医生以及制药公司本身都对此过于乐观。人们都被这种希望洗脑了。”

问题蛋白

ASOs是短链DNA或RNA，通过与错误基因产生的RNA序列结合来改变特定蛋白质的产生。与HD相关的基因编码亨廷顿蛋白(huntingtin)，这种蛋白在大脑中很活跃。在HD患者中，这个基因的一小段序列CAG重复了太多次。罗氏和Wave生命科学公司都在开发旨在降低由此产生的亨廷顿突变蛋白的药物。

罗氏Ⅰ/Ⅱ期试验显示，tominersen显著降低了脑脊液中突变亨廷顿蛋白的水平，并且没有严重的副作用。但在今年早些时候计划对数据进行审查之后，专家委员会建议提前终止试验，结论是该药物的潜在益处并不超过其风险。

罗氏公司透露，由于tominersen未能显示出比安慰剂更高的疗效，该试验已经停止，而且如果给予更频繁的治疗，反而会导致结果恶化。

最可悲的结果

第三阶段的tominersen试验测试了两种给药方案：每8周或每16周给药120 mg(基于早期试验的最高安全剂量)。

罗氏公司报告说，69周后，接受每8周一次治疗的患者相比安慰剂组出现了更明显的劣势，运动功能和认知能力等方面的结果恶化。每16周一次治疗的患者比每8周一次的患者有更好的结果，但与安慰剂组相比，总体没有获益。与安慰剂组相比，治疗组受试者大脑脑室(充满液体的腔)的大小也有较大的增加，而这一过程通常发生在未经治疗的HD患者身上。

“这是最悲惨的结果。”美国弗吉尼亚州立大学的神经学家Claudia Testa说，“停止服药显然是正确的决定，尽管我确信这并不是任何人希望的结果。”

伦敦大学学院的神经学家和罗氏试验中的一位研究者Sarah Tabrizi说，几个因素可能导致了tominersen的失败：这种药物同时抑制了正常以及突变型亨廷顿蛋白的产生，这可能会引起问题；其他的可能是ASO没有到达大脑的右侧部分；或者疾病发展太快，药物无法发挥作用。Tabrizi补充说，要找出问题所在，还需要进一步的分析。罗氏试验的结果是初步的，重要的数据仍在分析中。

谨慎乐观

Wave生命科学公司正在测试的ASO药物，只靶向由错误基因引起的突变，称为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，不针对正常亨廷顿蛋白。

但在I/II期试验中，两种ASO类药物均未能显著降低突变亨廷顿蛋白的水平，导致试验被终止。该公司首席医疗官Mike Panzara说，这些试验的结果表明，“我们没有获得足够有效的药物”。这与tominersen的问题不同，tominersen治疗下，确实令突变亨廷顿蛋白水平降低，但这并没有减缓疾病的进展。

尽管亨廷顿病的基因治疗希望破灭了，但研究人员仍在急切等待一项针对运动神经元疾病(肌萎缩侧索硬化症，英文简称ALS)的ASO药物的大型III期试验结果。与tominersen不同，ALS药物的I/II阶段试验确实显示出在ALS快速发展的患者中，该病进展被减缓的迹象。这令研究人员对此候选药物持乐观态度。

参考文献：Diana Kwon. Genetic therapies for huntington's disease fail in clinical trials[J]. Nature,2021,593:180.