在革兰氏阳性细菌中，对我们威胁最大的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methcillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和粪肠球菌。细菌是进化的冠军，其中MRSA可是说是细菌为适应恶劣的生存环境（抗生素杀灭）而进化的代表。就在青霉素投入临床使用后不久，金黄色葡萄球菌就开始对这些β-内酰胺类抗生素耐药了，之后对甲氧西林耐药。到2003年，美国大约50%的金黄色葡萄球菌都是MRSA。

MRSA开始对糖肽类抗生素耐药，首先是通过某种不明确的变异，对万古霉素低度耐药，这与细菌细胞壁增厚有关。这些细菌称为万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌（vancomycin-intermediate resistant Staphylococcus aureus, VISA）或糖肽类中度敏感金葡菌（glycop-eptide-intermediate Staphylococcus aureus, GISA）。临床实验室很难检测到VISA，但它的出现是糖肽类抗生素治疗失败的原因之一。对万古霉素耐药的应对办法有所改变，相关学者推荐对VISA进行监测，因为如果出现MRSA感染，再用万古霉素治疗已无用处。

对万古霉素高度耐药的菌株或者VRSA（耐万古霉素金葡菌）已经出现。高度耐药的原因是它们获得了称之为vanA的基因簇，这种基因簇最初是在粪肠球菌上被我们所认识的。幸运的是，这种菌株报导得较少（绝大部分在密歇根州），而且传播有限，起码从目前来看，是这样的。VRSA，就像与医护人员有关的其他细菌那样，对许多药物耐药，包括克林霉素、氨基糖甙类、磺胺甲基异恶唑、利福平和喹诺酮类。

更让我们警惕的是，除了院内感染，MRSA目前已成为院外感染的重要原因。MRSA相关的社区感染，导致的皮肤和软组织感染已在美国各大医院急诊室出现。这种MRSA通常引起严重的感染，与蜘蛛咬伤引起的毒性症状类似，也像严重的坏死性筋膜炎和肺炎，而且释放毒素。这些细菌经常获得一些基因，从而提高它们存活的能力。代号为USA300的细菌克隆，已成为美国社区相关MRSA感染的主要致病菌。

粪肠球菌不像MRSA那样致命，但也因为它对青霉素和万古霉素耐药，成为治疗难题。粪肠球菌已成为心内膜炎的第三大病因，并且它对青霉素的耐药早在20世纪40年代就出现了。细菌对氨基糖甙类抗生素的高度耐药越来越多，所以氨基糖甙类对某些由于粪肠球菌感染的心内膜炎已无效。

更令人担心的是粪肠球菌感染越来越多，因为大多数从美国医院ICU分离到的粪肠球菌都已对万古霉素（美国90%多的VRE都是粪肠球菌）和氨苄西林耐药（基本上100%耐药），并且还有一些菌株对新研制的抗生素耐药。目前还没有哪种抗生素对VRE感染的心内膜炎有效，也没有哪种药物通过美国FDA批准，将VRE感染的心内膜炎纳入其适应症。粪肠球菌的多重耐药与世界上单一遗传宗谱的优势有关。这种细菌家族的细胞膜获得了一种遗传性状，可以医院环境下提高它们的存活率，并且有一些已对目前所有的抗生素耐药。

尽管最近制药公司对新抗生素的研发大幅度地减少，但仍有一些治疗革兰氏阳性菌感染的药物正在研发。目前临床上使用的药物有很大的局限：没有哪种药物比万古霉素对MRSA更有效；奎奴普丁、达福普汀和利奈唑胺有明显的毒性，并且针对它们耐药的菌株已经出现（包括对利奈唑胺耐药的VRE，该患者从未使用过该药）。达托霉素有时对MRSA和粪肠球菌无效，对它耐药的细菌已经出现。替加环素治疗粪肠球菌感染的数据很少，并且它在血中的浓度较低，让我们担心它治疗菌血症的疗效。处于临床试验后期阶段的几种新药，如新的头孢菌素类药物（Ceftobiprole 和Ceftaroline）对耐氨苄西林的粪肠球菌无效；Dalbavancin, Telavancin和奥利万星（均为处于临床试验阶段的新药）在治疗耐万古霉素感染方面都有很大局限；尽管Iclaprim（处于临床试验阶段的新药）也许会在MRSA的治疗方面起效，但它在粪肠球菌方面的疗效还没有被证实。

二、革兰氏阴性耐药菌

当谈到医院内的革兰氏阴性菌感染时，情况更为可怕，因为目前根本没有处于临床试验阶段的新药来对付这些多重耐药菌。

尽管多重耐药的铜绿假单胞菌和不动杆菌是革兰氏阴性菌中最为突出的临床挑战（从伊拉克和阿富汗回国的士兵中就有很多带有铜绿假单胞菌，治疗棘手），但这种耐药已扩展到肠杆菌属，包括医院相关的克雷伯菌和大肠杆菌。同样让人担忧的是，多重耐药的革兰氏阴性菌已在医院外的（未住院的）患者身上发现，在他们体内，由大肠杆菌导致的泌尿道感染已对甲氧苄啶，磺胺甲恶唑和喹诺酮耐药。

卡巴配能类(carbap-enem)抗生素，如亚胺培南，对多重耐药的革兰氏阴性菌有效，但现在也有某些菌株发展成对其耐药，包括产生β-内酰胺酶，破坏卡巴配能；细菌细胞膜外层的孔蛋白也阻止了卡巴配能类抗生素进入细胞；将抗生素泵出细胞是通过复杂的“流出泵”。通过以上细胞膜的通透性屏障和泵出机制，影响了其他类别抗生素的疗效（如喹诺酮、氨基糖甙类和替加环素）。而且，革兰氏阴性菌的这种β-内酰胺酶基因具有“可传染”的特性，能将这种基因“传染”给其革他兰氏阴性菌，引起耐药，这也成了未来的威胁。认识到革兰氏阴性菌的这种特性非常重要，因为需要采取严格的感染控制方法预防院内感和阻断这种基因传播给其他革兰氏阴性菌。

面对这样一幅灰色的未来画卷，21世纪的临床医生或者使用几十年前由于毒性而放弃使用的老化合物；或者测试任何可能有效的新药物。多黏菌素B恢复使用就是为了应对某些多重耐药的革兰氏阴性菌，比如不动杆菌；尽管它的使用带来肾毒性，并且也开始有耐药的报道。

相对以前，现在根除由“超级耐药菌”带来的感染更加困难了。一场由专家、研究所、企业和政府部门共同参与的努力对战胜耐药菌至关重要，这场战斗关乎全球的命运！

（作者：陈照奇）