在过去二十年里，强有力的证据表明免疫机制可能参与重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）的发病机制，而具有主要免疫靶点的药物可以改善抑郁症状。重度抑郁症患者在症状、治疗反应和生物学相关性方面存在异质性。基于生物学定义一个较窄的患者组可以提高某些亚组的治疗反应率：这是临床精神病学的一个重大进展。例如，重度抑郁症和促炎生物标志物升高的患者对常规抗抑郁药物的反应较低，但基于免疫的新疗法可能会解决他们未得到满足的临床需求。
本文概述了针对重度抑郁症中新的患者亚型开发药物的框架，并回顾了精神障碍神经免疫药物开发的现状。文章讨论了免疫机制在抑郁症发病机制中因果作用的证据，以及随机对照试验中正在研究的靶点、阐明与神经机制、生物学和表型患者选择策略相关生物标志物的证据，以及重度抑郁症患者未被满足的临床需求。
目前可用于治疗重度抑郁症的药物导致约1/3的患者病情缓解，另有1/3的患者病情部分缓解。这种治疗结果的异质性被认为反映了重度抑郁症患者体内存在的生物学异质性。各种形式的免疫生物标志物异常是治疗效果不佳的患者的特征，这已经引起了人们对免疫系统靶向机制的兴趣，作为精神病学中的精准医学方法。
在抑郁症的传统诊断分类中，免疫失调和抑郁症之间的关系跨越了一条断层线。这条线的一边是一大群被诊断为重度抑郁症的患者，由临床检查表定义，包括两个核心症状（情绪低落和快感减退）中的至少一个，以及7个其他症状中的至少3个，持续至少两周，达到痛苦或致残的程度。从形式上讲，如果患者有可以解释抑郁症的医学或生理疾病，则重度抑郁症的诊断可排除。诊断断层线的另一边是第二大类患者，他们在原发性免疫疾病的背景下表现出严重抑郁症状，如类风湿关节炎、克罗恩病或系统性红斑狼疮。这些患者没有条件被诊断为重度抑郁症。相反，他们通常被诊断为“共病抑郁症”，并使用《精神障碍诊断和统计手册》第五版（DSM-5）“因其他疾病导致的抑郁症”类别进行更正式的编码，部分基于“病史、体格检查或实验室发现的证据，证明该障碍是另一种疾病的直接病理生理结果”的标准。
在这种情况下，抑郁症的免疫学在诊断上具有破坏性，因为免疫功能障碍可能会导致同时患有共病抑郁症（与临床炎症相关）和重度抑郁症的部分患者，后者也有实验室证据表明患有低度炎症。此外，重度抑郁症和免疫功能障碍患者的这一亚群中可能存在额外的异质性。例如，一组通过将免疫和代谢失调（如瘦素水平升高和胰岛素敏感性降低）与反映能量摄入和消耗之间平衡改变的特定行为症状（贪食、体重增加、嗜睡和疲劳）聚集在一起，积累了重度抑郁症“免疫代谢”亚型的证据。这组患者的临床特征和生物标志物异常持续了数年。其他重度抑郁症亚群也被描述为具有明显或部分重叠的免疫生物标志物异常簇，以及不同的症状表型模式和对常规抗抑郁药，尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SRI）的无反应性。因此，免疫调节剂可以改变重度抑郁症患者的抗抑郁疗效，以及与靶向途径相关的免疫功能障碍的生物标志物证据，以及患有共病抑郁症的个体；这些患者将抑郁症状的治疗列为他们最大的未被满足医疗需求之一。
为了实现这些想法，研究人员提出了开发一种针对MDD诊断类别（方框1）中的新亚型患者的治疗方法。首先，评估免疫失调和抑郁症之间因果关系的证据，以及迄今为止涉及的潜在靶点。其次，回顾迄今为止进行的随机、安慰剂对照试验（RCT）。接下来，将研究与重度抑郁症相关的生物标志物的新证据，以了解它们作为临床试验和临床治疗算法中患者分层工具的潜力，以及作为新型药物概念验证研究的终点。在最后一节中，将讨论通过免疫机制介导的重度抑郁症患者中未被满足的医疗需求。
因果关系证据
大量证据表明，免疫失调和抑郁症是相互关联的。重度抑郁症与血液和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中促炎细胞因子和急性期蛋白水平升高、适应性免疫反应降低、特异性免疫细胞类型相对丰度的差异、自身免疫倾向、小胶质细胞激活增加和其他免疫变化有关（图1）。然而，开发针对抑郁症的免疫靶向药物最令人信服的理由是，有证据表明免疫失调确实会导致易感个体抑郁，而不仅仅是证明免疫功能障碍与抑郁症之间存在关联。因此，我们还必须了解外周或中枢免疫靶点如何改变中枢神经系统（central nervous system, CNS）的功能组织，从而在远端引起情绪、认知和行为的抑郁变化。在本节的其余部分将主要回顾人类研究，因为这些数据与抑郁症患者新型免疫疗法的早期临床开发最直接相关。
然而，强有力的临床前证据也表明，外周和中枢免疫机制可能对神经功能产生不利影响，并在动物中引起快感缺乏、社会孤立和其他抑郁样行为。最后，研究人员注意到，尽管免疫途径复杂且相互关联（图1），但重度抑郁症的大多数研究都集中在先天免疫系统的促炎因子及其治疗调节的作用上。
纵向和挑战研究
纵向研究验证了炎症可能先于抑郁的假设。有支持性证据表明，炎症先于抑郁或抑郁症状，时间跨度较大。在英国出生队列研究中，9岁时血液中高浓度的IL-6预示着18岁时患抑郁症的风险增加。在2004年和2008年检测时，没有抑郁症但C反应蛋白（CRP）水平高于正常范围上限（3 mg/l）的中年女性，在2012年首次出现抑郁症的可能性明显高于前几年CRP水平正常的女性。最后，在荷兰抑郁和焦虑研究（Netherlands Study of Depression and Anxiety, NESDA）中，对于基线时抑郁的女性，2年和6年的随访评估显示，较高的IL-6水平预示着重度抑郁症的慢性病程。
挑战性研究表明，导致免疫激活的干预可以在中短期内增加抑郁症状的发生率。例如，在接受促炎细胞因子干扰素α（IFNα）治疗的肝炎患者中，约有1/3在4~48周后出现严重抑郁症状。在许多IFNα治疗后出现新发重度抑郁发作的患者中，服用SSRI抗抑郁药可改善这些抑郁症状。另一个例子是，伤寒疫苗的实验性给药增加了血液IL-6水平，并在24~48小时内引起短暂的抑郁或烦躁症状。
遗传学和表观遗传学
基因研究是靶点验证的基础：疾病与特定基因的DNA变异之间的关联提示该基因参与发病机制。经过基因验证的靶点在许多治疗领域的药物开发成功率更高。
免疫相关基因与抑郁症有因果关系的证据开始出现。在过去几年里，全基因组关联研究（GWAS）和荟萃分析已经变得足够强大，样本量达到数十万，以报告等位基因变异和重度抑郁症之间的统计稳健关联。迄今为止最大型的研究之一，对来自重度抑郁症GWAS基因列表的44个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）的途径分析表明，有19条途径富集，包括细胞因子和免疫反应途径。GWAS与重度抑郁症显著相关的许多遗传变异位于基因组的非编码区，并在胎儿和成人脑组织以及外周淋巴细胞的表观遗传活性调节位点富集，表明重度抑郁症的遗传风险可能通过适应性免疫系统和CNS表型表达。在候选基因孟德尔随机化分析中，IL-6受体启动子区的功能性SNP预测了人群中IL-6、CRP水平和抑郁症状严重程度。在另一项关于IL-6受体启动子区（rs1800795）独特功能多态性的候选基因研究中，“低IL-6”基因型与IFNα治疗期间较少的抑郁症状相关。此外，CRP水平和个体抑郁症状是共同遗传的。最后，编码嘌呤能受体P2X7的P2RX7的基因变异，在一项将抑郁症GWAS与人脑蛋白质组数据整合的研究中被认为是导致抑郁症的原因。P2X7是一种ATP门控离子通道，在髓样细胞（包括小胶质细胞）中大量表达，P2X7刺激介导含有NOD、LRR和pyrin结构域3（NOD-, LRR- and pyrin domain-containing 3, NLRP3）的炎症体复合体的激活，该复合体是先天性免疫激活的关键介质。这一发现在独立的抑郁症GWAS和蛋白质组广泛关联研究数据集中得到了重复，并在抑郁症GWAS和人脑转录组综合分析中，利用与抑郁症相关的顺式调节的mRNA水平进行了扩展。
表观遗传学对于确认抑郁症和其他应激相关障碍的免疫靶点也很重要。在人类以及重度抑郁症动物模型的表观遗传学研究中，编码糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）的GR或编码GR伴侣蛋白的FKBP5的DNA甲基化降低了糖皮质激素反应信号的表达，以至于增加了对社会和行为应激的促炎生物标记物。这一观察反映了糖皮质激素在免疫系统调节中的作用，因为激活的GR-糖皮质激素复合物上调抗炎蛋白的表达，抑制促炎蛋白的表达。因此，减少GR信号的表观遗传效应可能会由糖皮质激素通过下丘脑-垂体-肾上腺轴介导的负反馈中释放一些先天免疫机制。这种早期生活压力的表观遗传“记忆”可能反映了一种持续的适应变化，这种变化与之前与重度抑郁症相关的糖皮质激素抵抗有关，并且与临床公认的儿童期遭遇逆境后成年期重度抑郁症风险增加有关。因此，这些表观遗传学数据与抑郁症患者的基因表达研究结果一致，以提供证据表明免疫系统失调和GR信号减少（抑制某些促炎症介质的作用，包括P2X7信号）有助于重度抑郁症的病理生理学。
从死于自杀的心境障碍患者的尸检中获得的脑组织全基因组DNA甲基化谱，以及从患有自杀意念的抑郁症患者的血液样本中获得的全基因组DNA甲基化谱与SKA2基因座上的附加表观遗传和遗传因素有关，SKA2基因座调节GR反式激活。另一项对自杀后抑郁症患者前额叶皮质组织的研究发现，与非精神病对照组相比，银屑病易感基因PSORS1C3和TAPBP中存在不同的甲基化区域，TAPBP位于主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）中，编码一种介导MHC I类分子和与抗原处理相关的转运体之间的相互作用的糖蛋白。最后，对被前瞻性定义为SSRI-艾司西酞普兰治疗应答者或无应答者的患者进行全基因组DNA甲基化和基因表达分析，确定了两个在无应答者中表现出DNA甲基化和mRNA表达增加的基因：JAK2，编码激活先天性和适应性免疫的蛋白质；CHN2，可能影响海马神经发生。
总之，虽然新出现的基因数据支持免疫机制有助于心境障碍发病机制的假设，但高度外显的、明确的因果突变尚未被确定。相反，这些数据证实了精神疾病基因研究得出的更广泛结论，即精神疾病的病因涉及令人生畏的多基因性和表型复杂性，并对阐明潜在治疗靶点构成重大挑战。然而，遗传数据与其他证据一致，表明重度抑郁症的病理生理学中存在特定的免疫相关基因网络，指导早期评估针对这些免疫途径的药物作为抑郁症潜在疗法的工作。
抑郁症患者的免疫靶点评估
几种免疫靶向化合物已被评估具有潜在的抗抑郁作用。评估这些影响的研究使用了3种方法：在原发性免疫疾病临床试验的汇总数据中对抑郁症状的变化进行荟萃分析；免疫学临床试验中的情绪效应分析，可获得患者层面的数据；重度抑郁症患者的随机对照试验（表1）。
许多靶点和机制已经被评估。这些靶点包括前列腺素的产生，前列腺素被非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制；多种促炎细胞因子（TNF、IL-6、IL-12/23、IL-23），它们已被单克隆抗体（mAbs）靶向；p38 MAP激酶（也称为MAPK14），不仅协调先天免疫，还调节适应性免疫系统；B细胞相关靶点，如CD20和可溶性B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator, BLyS）。此外，还评估了几类在其多效性作用中具有抗炎作用的化合物（糖皮质激素、他汀类、米诺环素、吡格列酮）。例如，他汀类药物除了具有降脂作用外，还具有免疫调节和抗炎作用，包括抑制单核细胞中促炎细胞因子的表达和降低CRP水平。
临床试验
最初在免疫疾病患者（包括抑郁症状评级）研究的二次分析中证明了抗炎治疗可产生抗抑郁作用。这些研究主要集中在NSAIDs和细胞因子抑制剂上，并包含在一些荟萃分析中（图2）。Köhler等报告了14项试验中6 262名参与者的结果，其中10项评估了NSAIDs的疗效，4项评估了针对TNF或IL-12/23的细胞因子抑制剂。他们发现NSAIDs和细胞因子抑制剂具有显著的联合效应（pooled effects）。Kappelmann等对包括2 370名参与者的7项随机对照试验进行了随机效应荟萃分析，发现与安慰剂相比，细胞因子抑制剂对抑郁症状有显著影响，尤其是TNF抑制剂。Köhler-Forsberg等评估了更广泛的药物类别，以及评估共病抑郁症和重度抑郁症治疗效果的联合研究。总体而言，他们报告了NSAIDs和细胞因子抑制剂以及糖皮质激素、他汀类药物和米诺环素的显著疗效。由吡格列酮组成的第六类药物没有显示出显著的抗抑郁作用（图2）。
在对相同治疗有反应的免疫或炎症性疾病的背景下，解释共病抑郁症状的改善有几个挑战。首先，大多数患有原发性免疫疾病的患者进入研究时，抑郁评分在非抑郁范围内，因此检测抗抑郁药物效果的敏感性仅限于少数基线检查时患有临床显著抑郁的患者。其次，原发性疾病症状的改善，包括疼痛和疲劳，可能会混淆情绪的改善。
为了解决这些问题，Wittenberg等报告了一项对患者级数据的大型分析，这些数据来自Janssen或葛兰素史克进行的18项随机对照试验（10 743名参与者）。通过获取患者级数据，可以将基线检查时的患者分为高抑郁症状组和低抑郁症状组，前者是检测抗抑郁药物效果的适合人群。对患者级数据的分析还可以对潜在的混杂因素进行统计调整，包括主要指征症状严重程度的变化（例如，类风湿关节炎试验中关节疼痛的变化）。在抗IL-6抗体和抗IL-12/23抗体中效果最好（图2）。靶向BLyS和TNF的抗体显示出改善抑郁症状不显著，靶向p38 MAP激酶或环氧合酶2（cyclooxygenase 2, COX2）的小分子没有显著的抗抑郁作用（图2）。
总之，在寻找可能导致或促进重度抑郁症的免疫靶点时，通过纵向研究、炎症挑战、遗传学和表观遗传学，以及对共病免疫障碍患者的研究，已经找到了一些蛋白质，包括TNF、IL-6、IL-23、COX酶和P2X7。
重度抑郁症的免疫药物开发
很少有研究测试免疫调节药物是否能在重度抑郁症或双相障碍患者中产生抗抑郁疗效，大多数研究使用的药物数据报道能改善原发性免疫障碍患者的共病抑郁症，或影响临床前模型中影响突触功能的免疫过程。例如，包括TNF、IL-6和IL-1β在内的几种细胞因子被认为具有“神经活性”（neuroactive），因为它们调节突触可塑性机制（如神经发生或树突重塑）或介导神经元-胶质细胞的相互作用。迄今为止评估的药物包括中和细胞因子或细胞因子受体的单克隆抗体、改变细胞因子诱导的分子因子的化合物（例如，环氧化酶、前列腺素、犬尿氨酸代谢物）以及影响细胞因子诱导的产生、成熟、加工、释放和下游信号的分子（图3）。
靶向细胞因子或细胞因子受体的抗体。在重度抑郁症患者中试验的第一个抗细胞因子抗体是英夫利昔单抗，这是一种抗TNF抗体，在两个随机对照试验中进行了研究。Raison等重点关注中度抗药性患者（n=60），并根据高敏CRP水平对患者进行分层≥2 mg（表1）。英夫利昔单抗作为强化治疗（n=37）或无药物治疗受试者（n=23）进行研究。治疗组和安慰剂组的主要结果指标[12周时，17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, 17-item version, HDRS-17）的评分变化]没有差异。然而，事后分析表明，对于基线CRP水平≥5 mg的患者，英夫利昔单抗的治疗效果超过安慰剂。McIntyre等还对60名双相情感障碍抑郁期且对常规抗抑郁药无反应的参与者进行了英夫利昔单抗试验。英夫利昔单抗或安慰剂作为辅助用药。治疗组和安慰剂组的主要结果指标[12周时蒙哥马利-斯伯格抑郁评定量表（Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, MADRS）的变化]没有差异；然而，事后分析表明，在童年有身体虐待史的患者中，治疗效果良好。值得注意的是，由于血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）对大分子的渗透性有限，外周给药的抗体预计主要在中枢神经系统之外发挥作用。英夫利昔单抗直接或间接影响中枢神经系统靶点的能力尚不清楚。
抗IL-6抗体sirukumab作为重度抑郁症患者的辅助治疗进行了试验，这些重度抑郁症患者对常规抗抑郁药物反应不充分，且在筛查和基线时血浆CRP水平≥3 mg。在第12周，sirukumab组和安慰剂组的HDRS-17评分变化无显著差异。然而，二次分析显示，与对照组相比，sirukumab组的平均斯奈思-汉密尔顿快感量表（Snaith–Hamilton Pleasure Scale, SHAPS）快感缺失评分有所改善（nominal P=0.014）。此外，与使用安慰剂治疗的参与者相比（基线CRP≥8 mg），使用sirukumab治疗的患者的平均HDRS-17评分下降幅度较大。
Sirukumab是一种大脑渗透性差的单克隆抗体，它可能改善快感缺乏症。与这一观察结果可能一致的是，在动物模型中进行的研究表明，直接中和外周IL-6的抗IL-6抗体可以减少大脑中IL-6的数量，并对啮齿动物抑郁模型中类似快感缺失的行为产生深远影响。
然而，一项类风湿关节炎患者使用tocilizumab（靶向IL-6受体）治疗的开放标签研究发现，医院焦虑和抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS）上的抑郁症状评分没有显著变化。Tocilizumab的脑外显率很低，因此这些数据表明，可能有必要在中枢神经系统而非外周阻断IL-6受体。相比之下，通过中和外周的IL-6细胞因子，sirukumab可能降低了中枢神经系统和外周的IL-6受体信号。
非甾体抗炎药。一些针对心境障碍的临床试验评估了小分子药物的潜在抗抑郁作用。最常用的药物是非甾体抗炎药（NSAIDs），包括选择性COX2抑制剂（塞来昔布）、COX1和COX2抑制剂（萘普生、布洛芬、大剂量阿司匹林）或主要的COX1抑制剂（小剂量阿司匹林）。在一些临床前模型中，COX1和COX2抑制可对神经可塑性和神经保护机制产生不同影响。这些作用部分是通过对花生四烯酸途径的调节作用介导的，花生四烯酸途径与双相情感障碍的病理生理学有关，并通过预防与炎症驱动的犬尿氨酸代谢途径激活相关的神经毒性（见下文），后者与重度抑郁症中海马和其他皮质下结构的体积减少有关。
如其他文献所述，这些研究的样本量较小，因此进行了荟萃分析以提高统计能力（图2）。在评估塞来昔布作为重度抑郁症强化治疗4项随机对照试验中，有3项发现塞来昔布组疗效更好（表1）。这些研究都没有基于免疫生物标记物对患者进行分层，但在一项研究中，血清IL-6的基线水平预测了6周时抑郁症评分的变化。评估辅助性抗炎药在双相抑郁症中的抗抑郁作用的研究结果也是好坏参半。对8项随机对照试验的荟萃分析显示，与标准疗法相比，辅助性非甾体抗炎药、ω-3脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸和吡格列酮具有中度抗抑郁作用；对ω-3和N-乙酰半胱氨酸观察到显著影响，但NSAIDs没有显著影响。这些数据显示，NSAIDs小到中等疗效的综合结果的总体益处显著，但单独评估选择性COX2抑制剂的研究没有显著益处。
在心境障碍中探索更具选择性COX1抑制剂的研究结果也存在类似现象。一项药物流行病学研究发现，低剂量阿司匹林有助于稳定双相情感障碍患者的病程（其益处是减少药物变化），而高剂量阿司匹林、非选择性NSAIDs、选择性COX2抑制剂和糖皮质激素与药物变化的增加相关。类似地，一项关于重度抑郁症发病风险的药物流行病学研究发现，继续使用低剂量阿司匹林和他汀类药物可降低抑郁症发病率，而继续使用非阿司匹林NSAIDs或高剂量阿司匹林可增加抑郁症发病率。然而，在一项比较老年人服用低剂量阿司匹林和安慰剂的健康结果的试验中（n=19 114，基线检查时有1 879名抑郁症患者），阿司匹林组和安慰剂组的抑郁症症状在中位数为4.7年的时间里加重程度更大；在基线检查时患有抑郁症的个体中，阿司匹林与抑郁评分的恶化有关。最后，低剂量阿司匹林未能降低新发抑郁症的发病率。
米诺环素和犬尿氨酸代谢。另一种被测试具有潜在抗抑郁作用的脑渗透剂小分子药物是四环素抗生素米诺环素，它在外周和大脑中表现出多效性抗炎作用。米诺环素通过抑制T细胞、中性粒细胞和小胶质细胞的激活、迁移和增殖，抑制促炎细胞因子的释放以及增加抗炎和抗凋亡分子的释放来调节免疫功能。此外，米诺环素通过降低促炎症激发期间产生的细胞因子的表达，从而减少神经活性犬尿氨酸代谢产物的释放，从而间接减少犬尿氨酸途径的促炎症激活。
在啮齿类动物模型中，通过脂多糖（LPS）的炎症激发诱导的抑郁样行为被IDO酶活性的遗传或药理学降低[使用米诺环素或吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）拮抗剂1-甲基色氨酸]所阻断，IDO可将色氨酸转化为犬尿氨酸。IFNγ和TNF等细胞因子通过增加IDO表达激活犬尿氨酸途径，从而将色氨酸从5-羟色胺合成转移到犬尿氨酸，增加神经活性犬尿氨酸代谢产物的产生。
抑郁症与这些代谢物的不平衡有关：3-羟基犬尿氨酸分支的代谢增加导致神经毒性代谢物喹啉酸水平升高。一项对死于自杀的重度抑郁症或双相情感障碍患者的尸检研究显示，前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）头端和膝下部分的小胶质细胞中喹啉酸浓度升高，ACC是抑郁症神经回路中的一个关键区域。在MRI研究中，血液中可能具有神经保护作用的犬尿氨酸代谢物犬尿酸和可能具有神经毒性的犬尿氨酸代谢物3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸的相对数量与该皮质区域灰质厚度的降低和重度抑郁症的诊断相关；皮质厚度的减少也与CRP水平升高相关。与喹啉酸相比，犬尿酸水平的相对降低也与重度抑郁症患者在情绪依赖性自传体记忆回忆期间海马和杏仁核体积的减少以及海马功能的改变有关。
基于米诺环素的作用——减少细胞因子释放和间接降低IDO功能——一些随机对照试验评估了其在重度抑郁症和双相障碍中的抗抑郁疗效。Husain等研究了米诺环素作为常规抗抑郁药耐药患者的辅助治疗。与安慰剂组（n=20）相比，米诺环素组（n=21）患者在第12周的HDRS-17评分下降幅度更大（标准化效应指数为1.21，P<0.001）。相比之下，Dean等研究了从一般重度抑郁症人群中选择的患者使用米诺环素辅助治疗的疗效，并发现MADRS评分没有显著变化。尽管如此，该试验对一般重度抑郁症人群参与者的主要不良结果可能强调了根据生物标志物或对常规抗抑郁药的耐药性选择患者的重要性。
两项研究评估了辅助性米诺环素改善双相情感障碍抑郁症状的疗效。Husain等比较了米诺环素加活性塞来昔布、单用米诺环素和单用塞来昔布与安慰剂的疗效。第12周时，HDRS-17评分的平均变化在各组之间没有差异。相比之下，Savitz等对随机接受米诺环素加阿司匹林、单用米诺环素、单用阿司匹林或安慰剂治疗的患者，测试了低剂量阿司匹林和米诺环素作为双相抑郁症强化治疗的疗效。主要疗效指标是第6周时的治疗反应，按常规定义为MADRS分数下降≥50%。米诺环素加阿司匹林组的应答率明显高于安慰剂组。当所有四组都被纳入分析时，阿司匹林（而非米诺环素）对治疗反应的主要影响是显著的。然而，观察到与血清IL-6水平的显著相互作用，表明IL-6水平高的参与者对米诺环素的反应比安慰剂更大。因此，尽管米诺环素在整个样本中的作用不显著，这与Husain等人的结果一致，但双相情感障碍和抑郁症患者以及基础IL-6水平升高的患者可能受益于米诺环素的初步观察值得进一步测试。
参与细胞因子产生的信号分子。p38 MAP激酶在促炎症细胞因子合成中起关键作用。在荟萃分析中，该基因被认为是白细胞基因网络中的枢纽，重度抑郁症患者和健康受试者的白细胞基因表达存在差异。p38 MAP激酶的小分子抑制剂losmapimod在重度抑郁症参与者的两项随机对照试验中进行了研究。两项研究均未显示losmapimod与安慰剂相比具有显著优势。这些研究没有确定中枢神经系统内靶点参与的程度。
小胶质细胞激活。中枢神经系统药物开发的焦点已经转向调节小胶质细胞激活的靶点，尤其是通过P2X7-NLRP3轴。作为ATP门控离子通道，P2X7对细胞外ATP作出反应，ATP由应激或死亡细胞或心理社会应激释放。在先天性免疫应答期间，损伤相关分子模式或病原体相关分子模式激活模式识别受体[即Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）]，诱导ATP释放，从而激活P2X7。小胶质细胞激活需要两个会聚信号。TLR介导的NF-κB通路激活作为第一信号，促进编码炎症介质（如前IL-1β）和炎症体成分（如NLRP3）的基因转录；P2X7刺激是第二信号，诱导炎症体激活和随后的半胱天冬酶1激活，半胱天冬酶1将前IL-1β加工成成熟形式，从而使IL-1β释放。P2X7激活还促进IL-6释放，刺激自由基生成、磷脂酶激活、细胞周期调节和凋亡。在适应性免疫应答期间，P2X7刺激参与T细胞活化，ATP-P2X7信号降低调节性T细胞（Treg细胞）的抑制活性和活力，有利于T细胞分化为辅助性T细胞17（TH17细胞）。
据报道，小胶质细胞上的P2X7激活在神经炎性疾病（如多发性硬化症）和神经精神疾病（包括重度抑郁症）中具有病理作用。在重度抑郁症患者中，无论药物状态如何，耐药性患者的P2RX7 mRNA水平均异常升高，但在药物治疗后的缓解患者中，P2RX7 mRNA水平降低。与这些数据相符的是，在抑郁症患者和死于自杀的患者中，TLR蛋白和mRNA转录物的表达异常增加。值得注意的是，在小鼠中，通过脑渗透剂P2X7拮抗剂可逆转应激诱导的抑郁样行为。
抗炎细胞因子。治疗学发现的另一个新兴领域涉及增强抗炎细胞因子（如IL-10）释放或功能的机制，IL-10参与免疫系统抑制促炎细胞因子信号的固有代偿机制。在临床前模型中，炎症诱导的抑郁样行为的削除需要T淋巴细胞通过IL-10依赖的途径降低IDO的表达，这表明针对T淋巴细胞/IL-10途径的新疗法可以促进重度抑郁症的恢复。对重度抑郁症的纵向研究也表明了固有的抗炎系统对抑郁症恢复的重要性，该研究评估了抗抑郁药物治疗前后的免疫生物标志物；尽管治疗应答者和无应答者在治疗前的促炎细胞因子水平均升高，治疗后的抗炎细胞因子（IL-4、IL-5和IL-10）水平均升高，但促炎细胞因子水平仅在无应答者中保持升高。这些数据表明，对常规抗抑郁药反应不佳的重度抑郁症患者表现出有缺陷的抗炎反应。然而，尽管有这些令人鼓舞的研究结果，但目前还没有针对重度抑郁症患者进行旨在增加抗炎活性的研究。
未完待续……
参考文献：Drevets WC, Wittenberg GM, Bullmore ET, et al. Immune targets for therapeutic development in depression: towards precision medicine[J]. Nature,2022, 21:224-244.