本文讨论了人类脂肪组织的两个主要方面：与甘油三酯储存相关的功能，以及其在肥胖中过量和在内分泌系统中具有深远、互补的生理作用。
脂肪组织是一个被低估和误解的器官。白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）在人类发育中发挥着至关重要的作用。WAT有效地储存了足够多的能量。棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）消耗葡萄糖和甘油三酯，产生热量。BAT是一种用于非颤抖性产热的器官，它使哺乳动物能够在当前的新生代繁衍生息。BAT的长期激活曾一度被认为与成年人的生理学无关，但据推测，BAT的长期激活对胃肠道、心血管和肌肉骨骼系统等多种组织都有广泛的健康益处。本综述讨论了人类脂肪组织的两个主要方面：与甘油三酯储存相关的功能，以及其在肥胖中过量和在内分泌系统中具有深远、互补的生理作用。
脂肪组织库的结构和分布
大多数人会把脂肪当作身体中一种不受欢迎的物质，一生都在努力减少它。对于那些努力减肥的人来说，脂肪往往是痛苦的根源。然而，在过去三十年里，我们对脂肪的理解和观点有了革命性的转变。脂肪不是一个实体；它是一个具有不同解剖和功能的脂肪组织库的集合。WAT主要来源于中胚层，从妊娠中期开始发育，在人出生时，内脏和皮下储存库都已建立。BAT首先在妊娠中晚期出现，当新生儿发育出颤抖的能力时，它可以保护新生儿免受寒冷。在较瘦的成年人中，女性体内全部WAT的重量约为20~30 kg（占总体重的30%~40%），男性为10~20 kg（占总体重的15%~25%）。
通过使用皮脂卡钳、腰围或体重指数（BMI）等方法，可以快速估计脂肪质量。使用生物电阻抗分析和双能x射线吸收仪进行评估更准确，并且可以通过计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）完成非常精确的计算。成人BAT的相对含量和分布可预测受到异速生长的影响。成年小鼠是脊椎动物生理学研究的常见模型，体重20~50 g，BAT占其体重的2%~5%。人类大三个数量级，因此我们的表面积与体积比较低，与肌肉和WAT的绝缘性更强，减少了BAT产热的需要。成年人BAT的分布也更加有限，仅在颈部、肩部、后胸部和腹部的某些解剖部位发现。一致的特征是，这些储存库直接进入体循环，并可能导致更快速地将温热的血液分配到身体的其他部位。
活动性BAT的量化具有挑战性，依赖于使用正电子发射断层扫描（CT或MRI）的全身无创成像。可检测到的人体BAT的最大含量似乎约为1 kg，而20~50岁的成年人的含量为50~500 g，或总体重的0.1%~0.5%，以及总脂肪组织含量的0.2%~3.0%。BAT的含量也因性别而异，它与年龄和BMI呈反比关系。
脂肪组织在能量分配中起着核心作用。哺乳动物饮食有三种大量营养素：碳水化合物、蛋白质和脂肪。虽然每次进食的营养比例差异很大，但人体代谢具有灵活性，与碳水化合物相比，线粒体可改变其对脂肪底物的偏好能力。研究表明，功能失调的线粒体导致骨骼肌胰岛素抵抗，不是因为对底物可用性反应的灵活性受损，而是因为底物氧化的总体减少。因此，过量摄入任何一种大量营养素——碳水化合物、蛋白质或脂肪——最终会导致正能量平衡和体重增加。大量营养素成分对能量消耗的贡献以及肥胖和代谢性疾病的进展是一个有争议的领域。WAT的主要功能是以甘油三酯的形式储存能量，但不同WAT库之间存在着实质性的、与临床相关的生理差异。因此，代谢健康风险至少是由于过量甘油三酯储存的位置和身体的总脂肪量造成的。WAT通常分为内脏脂肪和皮下脂肪，分别产生消极和中性或积极的代谢效应。内脏脂肪可分为多个不同的区域，具有不同的代谢风险。WAT和BAT库的位置如图1所示。
根据显微解剖学和细胞生理学，将脂肪称为脂肪组织更合适，因为它由多种不同的细胞类型组成。有脂肪细胞本身，也有基质血管部分——成纤维细胞、血管、巨噬细胞和其他免疫细胞以及神经组织。涉及单细胞和单核RNA测序的相对较新的技术形式正在成为绘制组织及其复杂性的一个组成部分，已经确定了许多在调节脂肪生成、产热和组织间通信中起关键作用的细胞亚型。此外，细胞外基质中的各种蛋白质和蛋白聚糖在WAT和BAT的功能中起着积极的作用。
脂肪组织库的许多特征，如位置、大小和代谢行为，都受到遗传背景和性别的影响。除此之外，脂肪组织是一个动态器官。人们普遍认为，人类生来就拥有所有的脂肪细胞，而这些脂肪细胞只能扩大或缩小，现在人们认为这是错误的。同位素标记的使用使研究人员能够测量新的脂肪生成。这些研究表明，脂肪生成贯穿一生，平均每年周转率为8%，表明每15年体内的脂肪细胞就会全部更换。从长远来看，这一比率与骨细胞的比率相似，并且快于许多心肌细胞的周转。脂肪细胞前体细胞，即前脂肪细胞，存在于基质血管部分和血管周围组织中，能够自我更新。脂肪细胞的生长既来自肥大，即细胞大小的增大，也来自增生，即细胞数量的增加。内脏和皮下WAT的肥大、增生、纤维化和脂肪分解之间的平衡与生理功能障碍的不同风险相关。新发现的多样性和能力使人们认识到哺乳动物脂肪组织是一个“多色”器官。除了白色和棕色外，还有不同的产热脂肪细胞，称为“米色脂肪”，具有白色和棕色脂肪细胞的特征，乳腺组织中有粉红色脂肪细胞，以及骨髓和真皮中的脂肪，每种脂肪都具有不同的生理作用。
功能和通信
WAT有三个通常理解和相关的宏观功能。
它储存食物热量，形成一层隔热层，并提供机械保护，这对抵抗感染和伤害很重要。胰岛素是能量吸收和储存的主要驱动因素，脂肪组织负责较瘦的成年人5%的胰岛素介导的葡萄糖摄取，肥胖成年人20%的胰岛素介导的葡萄糖摄取。直到三十年前，大多数人在考虑WAT时都考虑了这些生理作用，但瘦素和脂联素等白色脂肪细胞衍生激素的发现清楚地表明，WAT也是一种内分泌器官（图2）。除这些激素外，脂肪细胞和其他常驻细胞类型还产生数十种其他脂肪因子，如促炎性肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1和雌激素。WAT作为中胚层器官，在自分泌、旁分泌和内分泌水平上传达其功能状态。例如，怀孕需要足够的长期能量供应，WAT对生殖系统的正常功能至关重要，包括分泌调节性激素以及哺乳。如神经性厌食症和脂肪营养不良所见，WAT过少会中断月经。WAT过多会导致青春期提前。WAT还利用组织间信号来协调肝脏和骨骼肌营养物质的储存和消耗。
三十年前瘦素的发现预示着肥胖医学的一个新时代。瘦素不会引起饱腹感，但瘦素水平低表明能量储存低和饥饿。肥胖患者具有瘦素抵抗，因此外源性给药不会导致食欲抑制或体重减轻，但先天性瘦素缺乏症患者除外，这种情况极为罕见。关于瘦素影响的各种研究已经为控制下丘脑和其他大脑区域的食物摄入带来了新的见解。
脂联素调节葡萄糖和脂质代谢，促进抗动脉粥样硬化、抗炎和胰岛素敏感性代谢。脂肪组织作为内分泌器官的研究进展，得到了新研究的支持。BAT释放生物活性脂质，如12,13-二羟基-9Z-十八烯酸（12,13- diHOME）和12-羟基二十碳五烯酸（12-HEPE），刺激BAT和肌肉中葡萄糖和脂肪酸的摄取，从而支持持续产热。BAT还释放可调节其他组织（如肝脏）中基因表达的外体微RNA。
WAT和BAT已被确定为脂蛋白和胆汁酸代谢的完整的和可调节成分。富含甘油三酯的脂蛋白（以食物中乳糜微粒的形式）和肝源性极低密度脂蛋白将其脂质有效载荷传递给WAT和BAT。对啮齿类动物的研究表明，BAT的长期激活会导致肝脏胆固醇稳态、胆汁酸代谢和微生物群组成的变化。在成人体内发现BAT是一种功能性组织的十多年后，有新的证据表明，BAT的激活也可以降低动脉粥样硬化的风险，并促使骨骼肌消耗葡萄糖和脂质。
WAT和BAT都参与免疫调节、免疫系统的抑制和激活，每个组织都释放其独特的补体系统介质。肥胖导致WAT衍生的促炎细胞因子，如TNF-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和干扰素-γ。这些化合物激活并招募巨噬细胞，巨噬细胞可以从占脂肪组织细胞总数的不到10%增加到近40%。树突状细胞和B细胞联合诱导CD4和CD8 T细胞扩增。由此产生的脂肪细胞胰岛素抵抗和巨噬细胞活化的一个重要后果是脂肪酸释放增加，最终导致肝脏糖异生和高血糖。相反，BAT对肥胖诱导的炎症具有特别的抵抗力，在啮齿动物模型中，BAT被发现表达高水平的程序性死亡配体1，这会降低T细胞激活，并可能提高胰岛素敏感性。
肥胖是WAT过量的并发症
超重和肥胖大流行影响到70%以上的美国人口，预计在未来30年内流行率将上升。与此同时，与肥胖相关的疾病，如2型糖尿病、性早熟、心血管疾病和几种癌症也在增加。更令人不安的是，儿童肥胖率的增长速度远远快于成年人，肥胖儿童更有可能在成年后也肥胖，并有面临严重并发症的高风险（图3）。充分应对由此而来的临床和社会后遗症，需要更好地了解不同WAT和BAT库的具体作用。目前对成人和儿童的评估通常只使用BMI，至少需要根据年龄、性别、遗传和种族背景进行调整。展望未来，开展流行病学趋势的更大型研究（不只是BMI），并纳入WAT库分布的其他估计值（包括腰围）将特别重要，以便更好地了解WAT分布在肥胖相关代谢疾病中的作用。
虽然将肥胖率的增加归因于WAT中甘油三酯储存过多是正确的，但这种情况过于简单化，阻碍了治疗策略的发展。自20世纪70年代肥胖开始流行以来，主要原因及其个人影响仍然未知。将肥胖定义为一种WAT过量和BAT功能障碍的大脑疾病是有益的。研究表明，一旦一个人开始发胖，就会出现加速肥胖发展的恶性循环。大脑的下丘脑区域越来越受到人们的关注，因为它整合了来自身体的多种生理信号，将它们传输到不同的大脑区域，并协调各种过程的调节，包括体温和进食。对啮齿动物的研究绘制了神经通路图，这些神经通路解释了进食信号和WAT自身的质量信号，然后将这些信号整合到稳态和享乐信息中，分别解释能量储存的可用性和特定食物的情感意义。除了WAT外，肥胖还会破坏下丘脑刺激BAT能量消耗的能力。肥胖不能简单地视为意志力的失败。相反，这是数百个基因、社会经济需求和个人决策之间的复杂相互作用，最终导致平均热量摄入长期增加。
通过全基因组关联研究，肥胖、代谢并发症和遗传影响之间的联系已更加明确。这些大规模的全球人口研究已经确定了中枢神经系统中的新基因位点，表明生活方式方面的潜在遗传成分，以及胰岛素抵抗，将中枢性肥胖与代谢失调以及最终心血管疾病的风险联系起来。然而，必须认识到肥胖的遗传可能性与任何一个基因影响之间的区别。基因对肥胖的影响是巨大的，对主要来自欧洲人群的研究显示，基因影响高达70%，但这种强烈的影响不应被误解为只有一个“脂肪基因”。目前，肥胖的整个表型变异中，只有20%可以用迄今为止确定的数千个位点来解释。更为复杂的是表观遗传学的影响，即不涉及DNA密码本身的基因功能的可遗传但可逆的变化。肥胖，甚至饮食成分都会产生深远的表型效应。目前正致力于研究基因和相关生理途径如何影响短期和长期能量失衡以及随后的健康并发症。
过量的脂肪组织是如何导致疾病的？与其他细胞一样，白色脂肪细胞很容易扩张，直径可以从30~40 μm膨胀到100 μm以上，体积增加了10倍以上。
解剖位置和遗传学在很大程度上决定了脂肪细胞大小和数量的成比例增加以及生理反应。例如，皮下储存的脂肪细胞较小的人代谢并发症较少。此外，在遗传上易受儿茶酚胺介导的脂解受损影响的人群中，白色脂肪细胞变得非常大，这种情况因遗传上无法招募新的脂肪细胞而加剧。随着肥胖症的进展，前脂肪细胞分化功能紊乱，导致成熟脂肪细胞的胰岛素信号、葡萄糖摄取和脂联素释放减少。最终，肥大的WAT生长和扩张限制了氧气从毛细血管扩散到脂肪细胞的能力。这种缺氧构成了细胞的生物红色警报，改变了1000多个基因的表达，并触发了一系列相互关联的反应，最终导致局部对胰岛素和肾上腺素能信号的抵抗，增加炎症和细胞损伤。脂肪组织不能继续扩张，导致甘油三酯溢出，随后在全身沉积，并在肝脏和骨骼肌中异位堆积。这种脂毒性的程度是代谢失调、2型糖尿病和心血管疾病发展的重要决定因素。
这种环境会导致免疫系统功能障碍，并被认为会增加传染病的发病率和死亡率。肥胖也会增加多种癌症的风险，包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠或直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌等以及多发性骨髓瘤。目前发现的三种致病因素是高胰岛素血症、慢性炎症期间释放的因子和雌激素分泌增加。鉴于疾病的范围，出现的问题是过量储存的甘油三酯是否永远是良性的。一种代谢健康的肥胖表型已被假定，它与脂肪细胞功能的几个方面有关，例如特定脂肪因子的释放。
超重和肥胖的治疗
有三种方法可以实现净负能量平衡：减少食物消耗、减少营养吸收和增加能量消耗。三者最终都能降低WAT甘油三酯含量。
针对这些不同途径的药物治疗已被广泛综述。美国FDA目前批准的几种治疗肥胖的方法都与脂肪组织直接相关。例如，胰高血糖素样肽1受体激动剂（如利拉鲁肽）通过抑制食欲而导致体重减轻，并且在运动中更有效，然而它们的有益作用也可能通过刺激WAT脂解和BAT产热来介导。针对脂肪组织的潜在新疗法包括bimagrumab，它是一种激活素II型受体抑制剂，可以减少WAT质量，同时增加骨骼肌的生长。减肥手术是最有效的减肥方法，也是改善代谢的方法。尽管这些手术通过多种机制减少肥胖并发症，但其有效性很大程度上是由于WAT质量的严重损失。
也有直接去除脂肪组织的方法，但如上所述，切除错误的脂肪组织库可能会使代谢作用恶化。皮下脂肪的非渗透性吸脂不会带来长期体重减轻或改善健康。必须至少保留少量脂肪组织。与人类免疫缺陷病毒感染相关的脂肪营养不良综合征和用于治疗该病的药物，以及更罕见的遗传综合征表明，WAT过少会导致脂毒性代谢功能障碍和瘦素缺乏性生殖功能障碍。在某些情况下，增加脂肪组织质量甚至是有益的。噻唑烷二酮类药物通过激活核受体PPAR-γ和增加能够更安全储存甘油三酯的脂肪细胞数量来治疗糖尿病。
长期激活BAT是否有助于治疗肥胖或相关代谢疾病？在啮齿动物身上，答案是肯定的，但在人类身上，答案尚未确定。如前所述，人类的BAT比例低于小型哺乳动物，但随着环境温度的升高，现代人类的BAT数量甚至低于维持其生理和代谢所需，而衰老似乎也会导致BAT萎缩，这增加了现代人类创造一个热中性环境的可能性，即人为降低BAT的质量及其对能量平衡和代谢健康的影响。即使是成年人中存在的有限BAT似乎也具有实质性的临床效果，因为回顾性和前瞻性研究表明BAT活性与BMI呈负相关。此外，最近的一项研究表明，有BAT的人比没有BAT的人有更健康的血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白水平。有BAT的人心脏代谢疾病的患病率较低，如2型糖尿病、血脂异常、冠心病、脑血管病、充血性心力衰竭和高血压。
对啮齿动物的研究表明，激活BAT可能导致补偿性食物摄入或抑制食欲，因此有必要进行临床试验，以确定长期激活BAT的结果。
结论
对待人类脂肪组织最危险的方法是忽视其重要性。WAT是肥胖大流行的关键，它对过量卡路里的反应对每个器官系统都有影响，对全世界的发病率和死亡率有着深远的影响。过去十年，尤其是过去五年，我们对脂肪组织的理解有了爆发性增长，研究工作将人类WAT和BAT视为具有解剖、功能和遗传多样性的器官。展望未来，脂肪组织应与维持人类健康的其他器官一样具有相关性和影响力。
参考文献：Aaron M. Cypess. Reassessing Human Adipose Tissue[J]. New England Journal of Medicine, 2022,386:768-779.