近年来，随机试验表明新的药物可以提供额外保护。提高对这些新药物的认识和提供证据支持有助于它们更广泛应用于临床，从而最大限度地降低患者的卒中风险。
前列腺癌是由雄激素（尤其是睾酮）驱动的，因此雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy, ADT）是晚期前列腺癌患者的标准治疗方法。激素敏感型前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer, HSPC）在出现初始反应后，通常会发展为去势抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC），其机制可能包括雄激素受体（androgen receptor, AR）信号的改变以及即使在ADT期间雄激素的肿瘤内积累。南瑞士肿瘤研究所的Pernigoni等研究表明，在患有CRPC的患者和小鼠中，能够合成性激素前体脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）和睾酮的肠道共生细菌增加，并阻止ADT期间雄激素的完全抑制。在小鼠体内，这些雄激素产生菌可以作为靶点来减缓从HSPC到CRPC的进展。
共生细菌和其他微生物，称为微生物群，存在于高等生物的所有上皮界面上。肠道微生物群对宿主生理学和病理学有着深远的影响，特别是影响癌症的各个阶段。此外，微生物群可以调节对癌症化疗和免疫治疗的反应性。反应性患者的粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）克服了一些黑色素瘤患者对免疫治疗的抵抗，为这一假说提供了临床证据。
性别影响微生物群的组成，微生物群决定雄激素的浓度；在无菌小鼠中，睾酮的性二型性几乎完全消失。雄性FMT进入雌性小鼠可增加循环睾酮水平，降低自身免疫性疾病的易感性。因此，性别差异通过微生物群、激素和免疫力之间的相互作用来调节，从而改变疾病易感性。虽然肠道细菌可以通过影响宿主细胞来调节循环性激素的量，但它们也可以直接生物转化或合成这些激素。雄激素在肝脏中被葡萄糖醛酸化以溶解和排泄，但这些结合雄激素的一部分随胆汁进入肠道。然而，年轻男性的富含细菌的大肠中存在未结合的雄激素，即睾酮和双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT），其浓度远远高于血清中的浓度，并可从中被重新吸收。这种雄激素去葡萄糖醛酸化在无菌小鼠中不会发生，并且依赖于细菌β-葡萄糖醛酸酶。肠道细菌，如Clostridium scindens，通过类固醇-17, 20-碳链裂解酶催化类固醇激素皮质醇的侧链，形成11β-羟基雄烯二酮，主要由人体肾上腺中的雄烯二酮产生。11β-羟基雄烯二酮产生有效的11-氧雄激素（11-oxyandrogens），参与肿瘤内雄激素库，有利于CRPC中的肿瘤进展。
经ADT治疗的前列腺癌患者的肠道微生物群显示出物种丰度增加，如Akkermansia muciniphila和Oscillospiraceae(Ruminococaceae）spp.，以及参与类固醇激素生物合成的细菌基因途径的丰富表达。Pernigoni等表明，在CRPC小鼠模型和前列腺癌患者中，共生肠道细菌的雄激素生物合成增加。使用不同的小鼠模型从HSPC进展到CRPC，他们观察到去势（雄激素剥夺）后的肿瘤进展，通过使用抗生素消耗肠道微生物群而显著减缓。HSPC和CRPC小鼠的肠道微生物群组成不同，Ruminoccocus (Mediterraneibacter) gnavus和Bacteroides acidifaciens的CRPC中有丰富的微生物群。肠道微生物群组成的这种改变及其维持CRPC生长的能力并非由于免疫调节。
代谢分析显示，睾酮和DHEA（而非其前体孕烯醇酮）在接受抗生素治疗的小鼠中降低，但在接受来自CRPC小鼠或R. gnavus的FMT小鼠中，睾酮和DHEA增加。在含有孕烯醇酮和羟基孕烯醇酮的情况下，R. gnavus, B. acidifaciens, and C. scindens（但不是其他细菌）产生DHEA和睾酮。这些通常是由宿主内的孕烯醇酮合成，由17α羟化酶/17,20-碳链裂解酶（CYP17A1）催化合成的。选择性CYP17A1抑制剂阿比特龙可抑制培养细菌中的雄激素合成。暴露于孕烯醇酮的R. gnavus可上调22个基因的表达，这些基因可能是CYP17A1样活性的潜在候选基因。
代谢组学分析未检测到皮质醇中产生11-氧雄激素，也未进行研究。与编码类固醇-17,20-碳链裂解酶（启动11-氧雄激素合成）的C.scindens desA和desB同源的基因存在于许多Lachnospiraceae和Oscillospiraceae家族成员中，这些家族成员与CRPC小鼠和患者体内富集的肠道细菌相关但不完全相同。这表明在CRPC中11-氧雄激素的合成可能值得研究。此外，包括R.gnavus在内的几种Lachnospiraceae表达β-葡萄糖醛酸酶，表明大肠内细菌对睾酮和DHT去葡萄糖醛酸化，可能在增加肿瘤中雄激素生物利用度方面发挥作用。
Pernigoni等发现，接受ADT治疗的CRPC患者肠道中的Oscillospiraceae家族成员Ruminococcus spp.DSM_100440和OM05_10BH增加，Prevotellaceae spp.减少。Ruminococcus sp. DSM_100440在培养基中从孕烯醇酮合成睾酮和DHEA，当注入去势和抗生素治疗的小鼠时，可促进CRPC肿瘤的进展（图1）。
接受雄激素剥夺治疗的晚期前列腺癌患者改变了肠道微生物群的组成，细菌种类的积累可从孕烯醇酮中合成脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮[通过17α羟化酶/17,20-碳链裂解酶（CYP17A1）-样活性]。这些物种的存在促进了肿瘤的生长和向去势抵抗前列腺癌（CRPC）的进展。
相反地，与抗生素一样，Prevotella stercorea可能通过竞争雄激素产生菌的扩张，降低去势小鼠CRPC肿瘤的生长。肠道微生物群中此类有益物种的存在与HSPC或CRPC患者生存率的提高相关，而Oscillospiraceae物种的存在与生存率的降低相关。此外，接受ADT治疗的患者的残余血浆睾酮与Ruminococcus sp.DSM100440在其肠道微生物群中的存在相关。
Pernigoni等的研究表明，肠道共生细菌在ADT治疗的动物和患者中变得更加丰富，它们合成影响CRPC肿瘤进展的雄激素，并首次描述了细菌的睾酮生物合成。雄激素合成和生物转化的不同途径可由同一细菌物种（如C.scindens）共享或由不同物种介导。除了肠道共生外，还应研究肿瘤或泌尿道内的微生物群是否参与雄激素的产生。微生物群如何感知雄激素浓度的降低，并随着能够合成雄激素的物种的扩大而作出反应，目前尚不清楚。AR信号下游的代谢物（如脂肪酸）可能调节微生物群的组成。靶向肠道微生物群，或靶向参与细菌雄激素生物合成的代谢途径或宿主与细菌之间的相互作用，可能为晚期前列腺癌患者提供新的治疗选择。
参考文献：McCulloch JA, Trinchieri G. Gut bacteria enable prostate cancer growth[J]. Science,2021,374:154-155.