临床前动物研究表明，无论是否进行抗肿瘤治疗，阻断肌肉消瘦可以保护功能并延长寿命。
某些类型癌症患者，特别是胃肠道和肺部肿瘤患者，经常会经历所谓的恶病质——一种进行性的、通常是严重的体重减轻，而与食物摄入水平无关。当肿瘤重新连接身体的神经、免疫和代谢系统，从而触发脂肪组织和骨骼肌的分解代谢时，就会出现这种情况。随着他们的肌肉变得越来越弱小，受影响的个体失去了正常功能。他们很容易受到伤害、感染和治疗毒性，最终对癌症治疗无效。
尽管恶病质导致超过30%的癌症患者死亡，并且在包括器官衰竭在内的许多其他情况中普遍存在并致命，但还没有有效的治疗方法。临床前动物研究表明，无论是否进行抗肿瘤治疗，阻断肌肉消瘦可以保护功能并延长寿命——这表明，对于有恶病质风险的癌症患者来说，情况可能也是如此。帕多瓦大学生物医学科学系Sartori等发表于《科学转化医学》的研究确定了癌症相关恶病质的靶向途径（图1，见P53），使我们更接近开发治疗方法。
为了对抗疾病和伤害，动物已经进化出包括炎症信号在内的机制，这些炎症信号提醒中枢神经系统减少食欲和寻找食物的行为。同样的信号驱动分解代谢过程，分解代谢释放储存的脂肪酸和氨基酸来修复组织、抵抗感染、保护大脑和器官功能。一旦组织被修复，感染被清除，炎症就会消退，恢复正常进食，从而补充身体的储备。然而，癌症共同选择了这些生存机制，将这些有用的适应转化为伤害源。肿瘤既可以被视为再生组织，也可以被视为无法愈合的伤口，不会像典型的损伤或感染那样随时间消退。因此，脂肪和肌肉的分解代谢有增无减，常常导致消瘦和死亡。
肿瘤是如何引发这些变化的，现在已经开始被阐明。肌肉细胞接收来自肿瘤（或来自宿主对肿瘤的反应）的信号，但尚未完全识别。在肌肉中，这些信号激活蛋白质的分解代谢。在某种程度上，这是通过一个被称为泛素-蛋白酶体系统的破坏过程实现的，泛素-蛋白酶体系统依赖于标记蛋白质降解的特定酶。这导致恶病质患者全身肌肉纤维萎缩和肌肉萎缩。
肌肉和肌纤维萎缩也可能是由其他原因引起的。它们包括控制肌肉自主运动（一种称为去神经支配的状态）的神经元质量、活动或数量的减少，如肌萎缩侧索硬化症等运动神经元疾病。这些机制中都被认为是导致癌症中肌肉萎缩的原因。
Sartori及其同事的研究是研究小组之间的一项合作，这些研究小组先前已确定一系列被称为BMP途径的分子相互作用是肌肉功能和质量的积极调节因子。BMP是一种分泌蛋白，在细胞间和组织间发出信号。在发育过程中，这些蛋白质决定了胚胎组织的模式和命运。在成年人中，BMP在肌肉骨骼健康方面具有重要作用。它们通过结合称为BMPR的受体作用于细胞。这导致SMAD蛋白的激活，这些蛋白移动到细胞核以改变基因表达，最终改变细胞特征。
先前的研究表明，BMP7或BMPR活性的增加通过SMAD1/5/8蛋白促进肌肉大小（肥大）的增加，BMP信号在神经支配减少的情况下保护肌肉大小。早期的研究也证实BMP信号通过SMAD4促进肌肉生长，BMP抑制蛋白Noggin阻止BMPR激活，诱导肌肉萎缩。这些研究确定BMP信号是肌肉中重要的生长促进途径。Sartori及其同事现在已经在癌症相关恶病质的背景下研究了这一途径。
Sartori等研究了一种常用的小鼠模型，在该模型中，将结肠肿瘤插入动物的侧翼会导致快速和致命的肌肉萎缩，并记录了泛素-蛋白酶体系统的激活情况，与没有这种肿瘤的小鼠相比，BMP活性降低。在患有肿瘤的小鼠中，使用基因方法增加BMP活性或阻断Noggin，减弱泛素蛋白体系统和备用肌肉的激活。因此，这一证据表明肿瘤诱导的Noggin会损害BMP信号，导致蛋白质分解代谢和肌肉萎缩。
除了对肌肉大小的影响外，研究人员还发现肌肉神经支配缺陷先于肌肉质量的丧失，这表明去神经支配在恶病质中起着因果作用。作者采用多种实验方法证明，这种缺陷是运动神经元和肌肉细胞（肌纤维）之间功能性相互作用的丧失。这种神经元-肌纤维连接的错位和退化可以通过暴露于过量的Noggin来模拟。在这种情况下，提供BMP或阻断Noggin是保护性的。
是什么触发了肌肉中Noggin的表达？Sartori等提出它是促炎症分子IL-6。这种蛋白质有助于协调免疫反应，并与癌症恶病质密切相关。过量的IL-6会导致恶病质，而抑制IL-6则会阻止患癌小鼠的肌肉萎缩，尽管目前尚缺乏在人类中评估这种影响的临床试验。在作者的恶病质小鼠模型中，IL-6通过激活STAT3蛋白触发Noggin表达。通过这种方式，作者建立了一种通过BMP抑制过程将肿瘤诱导的炎症与肌肉降解联系起来的途径。
接下来，研究小组试图确定某些发现的临床相关性。研究人员利用从接受结直肠癌或胰腺癌手术的患者身上采集的肌肉，证明癌症相关恶病质患者表现出与模型小鼠相似的某些特征。这些特征包括较高的平均Noggin水平和泛素-蛋白酶体系统的活性增加；肌纤维缩小；以及去神经支配的分子、细胞和血液证据。虽然没有对IL-6进行评估，但总的来说至少在一些患者中，结果支持Noggin在癌症引起的肌肉去神经支配和消瘦中的作用。
最后，研究人员检测了一种小分子替洛龙的作用，该小分子先前显示可增加肺细胞中的BMP信号。在恶病质模型小鼠中，服用替洛龙的动物的肌肉中BMP信号被保留。这种疗法还可以阻断运动神经元的功能障碍，防止体重减轻和肌肉萎缩，并显著延长存活时间——尽管对肿瘤生长没有影响。有趣的是，据说替洛龙除了BMP激活之外还有很多作用。包括抗病毒和抗炎功能，以及抗纤维化功能；与低氧水平相关的通路激活（缺氧诱导通路）；以及对乙酰胆碱酯酶的有效和选择性抑制，乙酰胆碱酯酶可终止肌肉中的神经元信号事件。
考虑到替洛龙的这些不同作用，很难弄清其在这方面的所有潜在作用机制，可能包括IL-6抑制（从而降低Noggin表达）到直接保护神经肌肉接头或改善食物摄入。然而，这一结果还需要进一步探索，以开发出一种潜在的治疗方法。
Sartori及其同事提供了有关Noggin、去神经和消瘦的令人深思的数据。然而，鉴于发表的关于恶病质中运动神经元的少量数据，以及一些证据相互矛盾，需要进行协调努力，以确定恶病质中神经肌肉功能障碍的频率、程度和功能后果。肿瘤类型、分期和宿主反应或身体状况（包括年龄、性别、健康状况和遗传学）的差异可能决定BMP通路的活性以及癌症中运动神经元变性和消瘦程度的差异。询问进一步的模型和仔细分析来自不同肿瘤类型人群的大量样本应有助于确定这些观察结果的普遍性。
最后，考虑调节这一途径的方法还必须解决对其他器官、肿瘤和抗癌治疗反应的影响。寻找能够补充抗肿瘤治疗的抗恶病质疗法无疑为这种致命疾病的患者带来了最大的希望。
参考文献：Zimmers TA. Tumours block protective muscle and nerve signals[J]. Nature,2021,598:37-38.