越来越多的研究将细胞类型特异性光遗传刺激应用于小鼠，以揭示DBS的细胞和回路机制。Spix等的研究是“受光遗传学启发的”DBS的一个很好的例子，可能为最终可转化为人类的更稳健的DBS方法铺平道路。
帕金森病（Parkinson' s disease, PD）是一种进行性神经系统疾病，其特征是震颤、运动迟缓以及衰弱性非运动症状，包括认知能力下降和抑郁。PD是由位于中脑的黑质（substantia nigra, SN）多巴胺能神经元进行性变性引起的。SN神经元的死亡导致基底节回路中的神经递质多巴胺缺乏，基底节回路是大脑中对运动控制非常重要的区域。帕金森病的主要症状治疗包括多巴胺替代疗法；然而，随着时间的推移，这种疗法将变得无效，患者不可避免地会出现运动并发症。在这个阶段，脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）被高频次应用，以挽救运动功能。不幸的是，DBS也有强烈的副作用，只有在保持刺激的情况下才有效。卡耐基梅隆大学神经科学研究所的Spix等描述了一种在小鼠中具有长期疗效的高度精确DBS刺激方案。
在帕金森病中，多巴胺能神经元的缺失会破坏基底节（一组相互连接的皮质下核）的功能。目前尚不清楚这些神经元死亡的原因，但有人提出，它们更容易受到环境毒素的伤害。多巴胺的丢失导致不同核团之间的突触连接不平衡，从而导致丘脑和皮层的过度抑制，从而阻碍运动执行。
帕金森病的治疗金标准是用多巴胺前体左旋多巴治疗。然而，左旋多巴也有副作用，如不自主运动（运动障碍），特别是在治疗数年后。多巴胺受体激动剂代表了疾病早期的一种替代选择，因为它们具有抗帕金森病的作用，且发生运动障碍的风险较低。然而，多巴胺受体激动剂的使用并非没有运动并发症，这些化合物通常会导致严重的非运动副作用，如精神障碍和自主神经功能障碍。
在这里，DBS起到了缓解PD运动症状的作用。1989年，DBS首次成功应用于减少PD患者的震颤。此后，DBS得到了进一步发展。PD-DBS最常见的两个靶点是苍白球内段[苍白球内侧（globus pallidus, GPi）]和丘脑底核（subthalamic nucleus, STN），这两个都是基底节-丘脑皮质运动回路的节点。虽然这两个靶点对于减少左旋多巴引起的运动障碍和提高运动能力都是有效的，但STN-DBS在减少每日左旋多巴需求方面具有额外的优势。然而，STN-DBS有相当多的非运动副作用，如抑郁症、精神病和冲动控制障碍。此外，一旦刺激被关闭，DBS的效果会迅速衰减，DBS疗效的潜在机制在很大程度上尚不清楚。
这些问题由Spix等解决，他们以小鼠苍白球外侧（globus pallidus externus, GPe）中的特定神经元亚型为目标，旨在开发细胞类型特异性DBS方案。GPe通过丘脑神经元上的γ-氨基丁酸（GABA）能抑制突触，是基底神经节运动抑制途径的关键贡献者。此外，在人类和小鼠中，GPe的结构比STN或GPi更大，因此更易于靶向和刺激。Spix等建立在先前研究结果的基础上，该研究结果表明，对不同的、空间混合的神经元GPe亚群进行光遗传学操作，可在多巴胺缺乏的小鼠中提供持久的治疗效果。特别是，他们发现表达小白蛋白（parvalbumin-expressing, PV）-GPe神经元必须被激活，而LIM同源框蛋白6（LIM homeobox protein 6, LHX6）-GPe神经元必须被抑制。由于光遗传学在人类患者中不可行，Spix等旨在确定针对细胞类型特异性定制的电刺激参数，以提高DBS的治疗效果，DBS可以转移到人类患者身上。
为了确定PV-GPe和LHX6-GPe神经元对电刺激的反应，Spix等从转基因小鼠脑切片中记录了这些神经元群体，其中两种GPe神经元均进行了内源性标记。这两种神经元在连续电刺激（100 Hz/30 s）下被同样激发。这些结果带来了这样一种假设，即在GPe中，以短脉冲而不是连续的方式传递刺激可以实现群体特异性神经调节。因此，Spix等向成对的LHX6-GPe和PV-GPe神经元发送重复脉冲（100 Hz/1 s）。这种模式导致了对LHX6-GPe神经元的强烈且可重复的抑制以及同时激发PV-GPe神经元——这一结果与使用光遗传刺激获得的结果相似。
为了研究最佳刺激的参数空间，Spix等使用了机器学习方法。他们发现更短、更高频率的脉冲（175 Hz/200 ms）是有效的，而不是更低频率的脉冲（50 Hz/200 ms）。最近，一种类似的方法被用于确定STN的有效刺激参数，STN使帕金森病小鼠运动皮层锥体细胞的病理性过度活动正常化。
Spix等还研究了GPe中细胞类型特异性抑制性突触传递的机制。为此，他们使用一种称为Chronos的新通道视紫红质变体，对来自STN或纹状体的传入纤维进行高频光刺激，该变体对光激活反应迅速。然而，这些刺激并没有导致对LHX6-GPe神经元的选择性抑制。相反，纹状体多巴胺受体1阳性神经元中Chronos的表达和高频刺激导致对LHX6-GPe的强烈抑制，但对PV-GPe神经元的抑制不明显，表明来自表达多棘投射神经元（spiny projection neurons, SPNs）的多巴胺D1受体（dopamine receptor type 1, D1）纹状体传入，优先抑制LHX6-GPe神经元。
Spix等还通过交替应用传统DBS和脉冲DBS，在PD小鼠模型体内测试了他们所谓的电路激发脉冲刺激的相关性。脉冲模式在DBS停止后2小时内导致运动恢复，最显著的是，显示出远超过传统DBS诱发的长期治疗效果。将来，这种脉冲刺激方案可以在PD患者中进行测试，因为频率在临床认可的范围内。
越来越多的研究将细胞类型特异性光遗传刺激应用于小鼠，以揭示DBS的细胞和回路机制。Spix等的研究是“受光遗传学启发的”DBS的一个很好的例子，可能为最终可转化为人类的更稳健的DBS方法铺平道路。
参考文献：Carola A. Haas. Revisiting brain stimulation in Parkinson’s disease[J]. Science,2021,374:153-154.