心脏骤停后的脑损伤仍然是发病率和死亡率的重要原因。对心脏骤停的早期识别和反应，包括高质量的旁观者CPR和快速除颤，可以减轻心脏骤停后脑损伤的破坏性后果。
随着越来越多的人在心脏骤停后存活，重点需要转移到改善幸存者的神经功能和生活质量。复苏后的脑损伤是心脏骤停后常见的后遗症，其严重程度从轻度损伤到毁灭性脑损伤和脑干死亡不等。复苏后减少脑损伤的有效策略包括心肺复苏和除颤的早期干预、恢复正常生理和目标温度管理。重要的是要确定可能有不良结局的患者，以便在知情的情况下选择是否继续或停止维持生命的治疗。多模式预测指南旨在避免那些可能存活下来并有良好神经预后的患者过早退出，或延长可能导致严重残疾的治疗时间。大约1/3的重症监护患者能够存活下来，其中许多患者在出院后需要进行专门的强化康复，以获得最佳效果。
介绍
当心脏骤停发生时，大脑的循环停止，意识在几秒钟内丧失。如果不进行治疗，将很快发生不可逆的脑损伤和死亡。心脏停搏的时间越长，患者存活下来并具有良好神经功能的几率就会迅速下降。由于心脏比大脑更能耐受缺血，因此即使初始复苏成功，也有高达70%的住院患者在心脏停搏后死于脑损伤。复苏的最终目标是将心脏和大脑功能恢复到心脏骤停前的状态。早期启动高质量心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）和快速除颤以减少原发性脑损伤，可将神经系统功能良好的几率提高2至4倍。自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）后，心脏骤停后护理的重点是尽量减少继发性脑损伤和提供更好的康复机会。预测工具用于评估神经系统不良结果的可能性，以停止治疗或器官捐赠。从重症监护室出院后，需要进行强化、个性化康复，以取得最佳效果（图1，见P42）。本文的目的是总结心脏骤停后脑损伤的流行病学、病理生理学、治疗、预测、长期预后和康复方面的知识。
流行病学
对全球心脏骤停登记的回顾发现，每年有50多万人接受院外心脏骤停(out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）治疗，年发病率为每10万人30～97例（相当于心肌梗死人数的10%）。大约1/3的患者在医院移交时实现ROSC。北美、澳大拉西亚和欧洲的ROSC恢复率高于亚洲。大多数心脏骤停都是由心脏原因引起的。最初出现电击性心律（室颤或室性心动过速）的患者与无脉性电活动或心脏停搏的患者相比，复苏效果更好。复苏的最佳结果发生在恢复ROSC后迅速恢复意识的患者。在一项来自丹麦的涉及13 953名OHCA患者的研究中，776名（5.6%）患者出现ROSC并在抵达医院时有意识，5 205名（37.3%）患者出现ROSC但处于昏迷状态，7 972名（57.1%）患者在抵达医院时正在进行CPR。在抵达时有意识的患者中，有89.0%的患者在30天后存活，有2.4%发生缺氧性脑损伤或需要入住疗养院。一般来说，大多数抵达医院后昏迷的患者都被送进重症监护病房（ICU），平均住院3～5天，占ICU住院人数的10%。在ICU，重点在识别和治疗心脏骤停的根本原因以及优化神经功能恢复。重症监护前几天内的死亡通常是由于难治性休克、呼吸衰竭或因存在严重共病而停止治疗。在ICU护理前4天醒来的患者预后最好。在没有迅速醒来的患者中，指南建议在入院后72小时内进行预后评估。基于对不良神经结果的预测而撤销维持生命治疗的做法，在世界各地都不相同。在因预测不良结果而撤销治疗的中心，这些ICU中约60%的死亡与撤销治疗有关。在最严重的病例中，大约1/10的ICU患者在心脏骤停后的脑损伤发展为脑死亡（图2，见P42）。根据国家法律，在心脏骤停后，多达5%～10%的非幸存者可能会在循环测定死亡（circulatory determination of death）后和神经学判定死亡后进行捐赠。方框1重点讲述了一个关于复苏后脑损伤的毁灭性结果的家庭故事。
国际注册数据表明，平均19%（3%～47%）存活至出院的患者有中度至重度神经损伤，妨碍了他们重返工作和日常生活活动。结果的差异可能反映了不同国家的ICU入院方法、治疗途径，以及停止维持生命治疗的方法。关于出院后神经系统结果的数据很少，主要来自美国和欧洲临床试验的随访数据。在由于预测的神经系统不良结果而退出维持生命治疗的系统中，大约80%的心脏骤停后仍然存活的患者在6个月前具有良好的神经预后。一项意大利前瞻性研究表明，在没有停止维持生命治疗的系统中，存活率相对较高（60%）。然而，近一半（47%）的幸存者处于无反应的觉醒状态，19%的患者有严重残疾，只有32%的患者有良好的神经预后。
病理生理学
虽然心脏骤停期间缺血的严重程度和持续时间决定了原发性神经损伤（无血流），但在CPR（低血流）和ROSC（再灌注）后会发生继发性损伤。心脏骤停后与脑损伤相关的生理学和分子后果已在前面详细描述，并在方框2和图3（见P44）中总结。
原发性损伤（几分钟到几小时）
当缺血的严重程度和持续时间足以引起神经元质膜的持续去极化（定义为缺血去极化）时，脑内会迅速触发神经元损伤。由于脑血流停止，随后氧、葡萄糖和ATP耗竭，以及线粒体内膜电位丧失，这种原发性损伤在心脏骤停后几分钟内发生。能量依赖性离子泵失效，质膜电位丧失触发电压门控离子通道开放，随后释放兴奋性神经递质，开放配体门控离子通道。由此产生的离子梯度均衡会导致病理性细胞水肿、细胞内钙超载和病理性蛋白酶的激活。在ROSC中，氧气氧化磷酸化和线粒体膜电位的恢复是恢复ATP合成所必需的，但也有助于自由基的产生，从而损害DNA、蛋白质和脂质。线粒体过度缓冲升高的胞浆钙也会损伤线粒体，导致线粒体通透性转换，触发程序性细胞死亡。再灌注后几分钟内，缺血后神经元和胶质细胞的基因表达发生了实质性变化，这可能有助于或减轻持续的损伤机制或程序性细胞死亡途径。
继发性损伤（几小时至几天）
在部分或完全恢复血流后，持续或反复的脑供氧不足可导致继发性脑损伤。促发因素包括低氧血症、顽固性低血压或脑血管自动调节中断导致的脑灌注压不足，或脑水肿导致的颅内压升高。临床或亚临床发作、高血糖和高热也会增加大脑代谢需求，进而导致继发性脑损伤。心脏骤停后患者的全身炎症反应与多器官功能障碍和死亡有关。除了全身炎症反应外，神经元免疫和炎症级联反应的激活可能会对神经元的存活产生不利影响，这种激活发生在缺血发作后的数小时内。短暂性缺血导致激活的小胶质细胞、内皮细胞和神经元释放原发性促炎细胞因子IL-1β和TNF-α。缺血后脑水肿（再灌注）结果主要来源于缺血后第一天细胞肿胀，因为水在细胞内移动，因为血脑屏障的破坏是短暂的。水肿可迅速发展，升高颅内压，损害局部和全脑灌注。
由于多种分子和生理途径、相互作用的复杂性以及取决于病因的不同脑损伤表型，OHCA后导致神经系统不良结果的病理生理学框架很难统一。然而，很明显，缺血后神经元死亡继续发生在ROSC后的数小时和数天内，而不是发生在单一的、狭义的时间窗内，这增加了治疗干预改善认知结果的可能性。
减少心脏骤停后脑损伤的干预措施
欧洲复苏委员会（European Resuscitation Council, ERC）和欧洲重症监护医学协会（European Society of Intensive Care Medicine, ESICM）指南提供了ROSC后患者护理的全面信息。专门针对心脏骤停后脑损伤的指南包括目标温度管理（targeted temperature management, TTM）、癫痫治疗和维持正常生理学。
原发性损伤
通过旁观者CPR和公众除颤减少无血流持续时间，是减少心脏停搏后脑损伤的最有效策略之一。其他停搏内干预措施，包括使用药物和冷却，在改善神经功能方面无效。当最初的复苏努力失败时，体外CPR的早期启动在一些研究中显示出希望，但需要更大的试验来支持这些发现的普遍性。
继发性损伤
在ROSC后，指南建议立即避免低氧血症和低血压，因为它们与不良结局相关。尽管有实验数据支持在ROSC后立即开始TTM的益处，但这些发现尚未在临床试验中重复。转移到心脏停搏中心，可以随时进行冠状动脉造影、重症监护和诊断成像，将有助于促进复苏后的协调护理。
一项随机对照试验表明，在因心室颤动而心跳骤停后复苏的患者中，32℃～34℃的TTM与无TTM相比，神经功能良好的比例增加了16%。2019年的一项试验报告，3℃的TTM与37℃的TTM相比，不可电击节律的患者的神经功能良好的比例从4.5%增加到10%。然而，脆性指数为1限制了解释，该指数低于退出或失去随访的患者数量。TTM的最佳深度不太确定，由于一项随机对照试验检测到33℃下的TTM与36℃下的TTM在心脏骤停昏迷幸存者的结局方面没有差异。在实践中，TTM的持续时间通常为24小时，与原始试验相同；尽管如此，一项规模较小的多中心试验观察到，TTM治疗48小时与TTM治疗24小时的神经系统预后良好的比例无显著增加（4.9%）。目前的共识是，对心脏骤停后昏迷患者的护理应包括TTM。一项大型随机对照试验（n=1900）对OHCA昏迷幸存者中33℃与积极发热预防进行了比较。该试验未显示在33℃下接受TTM治疗的患者与积极发热治疗（高达50%的患者使用冷却装置）的患者（目标温度为37.5℃），在死亡率或神经功能结果方面存在任何差异，但在33℃组中，心律失常明显增加，导致血流动力学损害。国际组织正在评估证据，并将更新治疗建议。一个悬而未决的问题是，是否存在一个治疗窗口，在该窗口内，实现低温TTM可提高生存率和神经功能结果，其时间短于最近的临床试验中所实现的。基于低确定性证据的指南建议，在完成TTM后继续积极治疗发热。
血液中的氧气和二氧化碳含量也会影响脑血流量和氧气输送。目前的建议是在ROSC后保持常氧（normoxia）和血碳酸正常（normocapnia）。但是，无意和长期使用100%氧气后会出现意外高氧。来自ICU–ROX试验的亚组分析表明，与OHCA后有脑损伤风险的患者相比，严格控制氧气使用可改善预后。然而，校正组间基线差异后，这些结果没有显著差异。多中心HOT-ICU试验中332名心脏骤停后脑损伤风险患者的亚组分析显示，氧靶（oxygen target）为60 mmHg（8 kPa）与90 mmHg（12 kPa）的结果没有任何差异。应避免缺氧（氧分压<8 kPa），因为多项研究表明缺氧与不良功能结果之间存在关联。在缺乏确凿证据的情况下，目标应为常氧（氧分压为10～12 kPa）。轻微升高的二氧化碳可能起到血管扩张剂的作用，经近红外光谱测量，已证明可增加脑氧合。然而，如果脑灌注压不足，则无法实现高碳酸血症的潜在血管扩张益处。一些实验研究显示，轻度高碳酸血症具有抗惊厥和抗炎作用。这是否会导致更好的结果尚不清楚，正在进行一项大型多中心试验（NCT03114033）。在此之前，应以正常血碳酸为目标，注意避免低碳酸血症，低碳酸血症会导致血管收缩，导致脑缺血。
一些患者需要更高的平均动脉压目标（80～100 mmHg）才能达到充分的脑组织氧合，可能是因为血管周围细胞肿胀或脑毛细血管塌陷。近红外光谱对大脑自动调节的研究表明，缺血再灌注损伤后，慢性高血压患者的自动调节曲线可能右移，可能需要更高的平均动脉压。以更高的平均动脉压为目标的好处尚未得到明确回答，但在两个试点试验中，与标准平均动脉压目标相比，较高的平均动脉压目标并没有减少停搏后神经元损伤的生物标志物。目前的研究旨在确定个体化平均动脉压目标是否可以实现。直到这些数据可用，应避免平均动脉压低于65 mmHg，并应针对足够尿量[>0.5 mL/(kg•h) ]和正常或降低乳酸的平均动脉压。
ICU中20%～30%的心脏骤停患者癫痫发作，通常是严重脑损伤的征兆。这些癫痫发作除镇静药外，还应使用左乙拉西坦或丙戊酸钠作为一线抗癫痫药物。心脏骤停后高血糖是常见的。虽然没有明确的证据表明有益处，但大多数临床医生会通过持续胰岛素输注治疗高血糖症，目标血糖为7.8～10.0 mmol/L。
目前的试验
药物干预试验（如钙通道阻滞剂、硫喷妥钠、镁、类固醇、促红细胞生成素、氙或胰高血糖素）尚未确定任何有效的干预措施；尽管如此，很少有试验具有足够的能力检测以患者为中心的结果的现实差异。2020年9月，通过对ClinicalTrials.gov的搜索，确定了23项以神经预后为主要或次要终点的随机对照试验。表1(见P45)中总结了关键试验。
预测
对心脏骤停后昏迷患者的有利或不利结果的预测可以改善与患者家属的沟通。当预测到有利的结果时，它为继续多器官支持提供了理由。当预测到不利的神经结果（例如，需要他人持续护理的严重残疾患者存活、无反应性觉醒综合征或死亡）时，一些医疗系统允许停止维持生命的治疗，以防止在与患者价值观不一致的情况下支持患者。
迄今为止，大多数预测研究都集中在旨在预测不良结果的测试上。挑战在于确定既具有高灵敏度（能够检测出大多数可能预后不佳的患者）又具有高特异性（非常低的假阳性率）的检测方法。非常低的假阳性率尤其重要，因为在该患者群体中，自我实现预言(一种心理学现象)的风险非常高（根据测试结果退出维持生命的治疗很可能导致死亡，即使患者可能延迟觉醒）。自我实现预言可能导致临床医生对结果的准确性产生错觉，因为他们从来没有观察到患者的真实结果。当前证据强调多模式预测的重要性。方框3总结了主要的预后测试模式。
尽管预后数据从ROSC术后第一刻起开始积累，但基于神经预后预测的维持生命治疗或复苏的变化，至少要到心脏骤停后72小时才会发生，因为大多数最终苏醒的患者到那时都已经苏醒了。任何患者在心脏骤停后72小时，格拉斯哥昏迷量表运动评分为3分或以下（对有害刺激有反应或无反应）时，应考虑对不良神经预后进行评估。然后使用其他测试模式来完善预后评估。多模式方法的一个挑战是，各种测试的结果往往不一致。大约一半的患者将被分类为不确定型（约14%的患者将有良好的结果）。目前的研究旨在改进这组患者的分类。
归根结底，可靠地衡量预后测试表现的唯一方法是消除自我实现预言的任何因素，不管测试结果如何，都要长期支持患者。对346名心脏骤停后昏迷的幸存者进行评估，这些幸存者没有停止维持生命治疗除非诊断为脑死亡，包括事件发生后24小时内的30分钟脑电图（electroencephalogram, EEG）、体感诱发电位和脑CT预测6个月时不良神经结果的能力（定义为死亡或无反应性觉醒综合征）。双侧体感诱发电位缺失或异常，脑CT上的灰质与白质比率小于1.21，等电或脉冲抑制EEG模式预测较差的结果，假阳性率为0%。另一项研究显示了262名患者在未实施维持生命治疗的情况下，体感诱发电位的预后表现。双侧皮层反应缺失预测较差的预后，假阳性率为0%。
临床和以患者为中心的结果
心脏骤停后脑损伤的常见后遗症包括认知、心理健康、身体机能、疼痛、疲劳、社会参与和重返工作岗位受损，这会降低与健康相关的生活质量。
认知
25%～55%的幸存者出现轻度到严重的认知障碍。即使是轻度认知障碍也可能与情绪状态、运动耐力、生活质量和社会自主性降低有关。大多数认知恢复发生在最初3～6个月。心脏骤停后12个月内有进一步的变化。然而，有些人报告随着时间的推移，问题会增加，这可能是由于随着幸存者回归到对他们的心智能力有更高要求的活动中，对认知限制的意识增强。建议出院前对住院后可接受康复干预的障碍进行常规筛查，并在1～3个月时重新评估，客观认知评估与幸存者报告的投诉之间的关联性较弱，筛查应同时衡量患者表现和患者报告的症状。蒙特利尔认知评估是一种潜在的筛查评估，可以在更密集的客观评估之前进行。心脏骤停人群中老年人认知能力下降的调查问卷是一份观察者报告问卷，探讨护理者对缺陷的看法。
心理健康
高达1/3（15%～36%）的幸存者在3～6个月时报告有焦虑症状，12个月时有15%～34%的幸存者报告有焦虑症状。高水平（13%～32%）的抑郁症在3～6个月时也有报告，12个月时有所缓解（7%～15%）。约25%的幸存者在6～12个月时出现创伤后应激。多达1/3的护理者在事件发生后1～2年出现高水平的创伤后应激，尤其是那些目睹复苏的护理者。焦虑和抑郁症状在女性和年轻幸存者中比男性和老年幸存者更常见，并且与健康相关的生活质量和认知密切相关。
身体机能和日常生活活动
与普通人群相比，幸存者在3个月、6个月、12个月和3年时身体机能下降。在6个月时，有近一半的幸存者报告身体受限，12个月时有19%～47%的患者报告行动受限和日常活动受限。此类报告更常见于认知障碍患者、64岁以上幸存者和女性。
疲劳
在存活的第一年中，身体和认知疲劳的报告仍然很高（6个月时为25%～71%，12个月时为50%），并且可能与情绪问题、睡眠、压力以及身体和认知障碍有关。
疼痛
61%的幸存者在3～6个月时出现疼痛问题，21%的幸存者在6个月时出现疼痛问题，23%～39%的幸存者在12个月时出现疼痛问题。疼痛可能是心肺复苏术、住院治疗或其他因素造成的；然而，这方面的评估很少。
社会参与、重返工作岗位以及与健康相关的生活质量
大多数幸存者（90%）在12个月时出院回家并独立生活。然而，有一半幸存者在6个月时社会参与度的降低与抑郁、疲劳、认知和行动受限密切相关。日常活动受限可能是由于身体因素造成的，受情绪问题影响较小。对于心脏骤停事件发生前正在工作的幸存者，有一半在6个月后重返工作岗位，大多数（62%～85%）在12个月后重返工作岗位。然而，认知障碍和疲劳可能会阻碍他们重返工作岗位，有必要缩短工作时间或弹性工作（例如，从全职到兼职）。幸存者健康相关的生活质量通常报告接近于一般人群。
康复
目前，与中风、创伤性脑损伤或心肌梗死不同，心脏骤停后脑损伤患者没有广泛接受的康复护理途径。根据心脏骤停的原因，患者可能被纳入为其他患者群体设计的康复途径，例如心肌梗死后或脑损伤后的康复。然而，许多患者很少或根本没有得到康复。
早期康复
针对危重患者的早期康复干预措施被认为适用于心脏骤停后脑损伤患者。这些干预措施包括早期动员和激活、谵妄管理和ICU日志。虽然在个别试验中取得了积极的结果，但只有很少的证据表明这种干预措施可以取得长期的效果。ICU日志可有效减少情绪问题。
院内脑损伤康复
对于心脏骤停后严重脑损伤的患者，建议进一步进行院内脑损伤康复。康复干预与获得性脑损伤患者的康复干预相同。第一步是对常见损伤（如运动、疼痛、延髓功能、感觉功能障碍、膀胱和肠道功能、认知和行为问题）进行跨学科评估，以制定个性化护理计划。目标包括提高日常生活基本活动的独立性，支持生活质量，减少护理者负担。当基线功能和认知损伤相当时，心脏骤停后脑损伤（n=40）和创伤性脑损伤（n=40）的住院康复结果相似。对于心脏骤停后出现长期意识障碍的个体，康复可能性较低。
出院
没有为心脏骤停幸存者常规提供系统的出院计划，这可能会导致获得以患者为中心的护理和康复机会或优先权减少。标准的多学科出院检查表可能有用。
随访计划和服务
在住院期间，可能无法捕捉到诸如疲劳、认知障碍和情绪问题等细微症状。在一项随机对照试验中，由训练有素的护士对心脏骤停幸存者进行早期结构化随访（n=79；平均心脏骤停时间90天；平均随访次数1.8次）的患者，提前返回工作岗位（3个月时分别为50%和21%），与对照组相比，12个月时的心理健康状况更好。干预包括认知和情绪筛查、提供支持和信息、促进自我管理策略和转诊到专科护理（18%）。
进一步转诊和支持
康复干预可以是身体的、认知的、心脏的，也可以有或没有心理社会支持。侧重于适应损伤的康复干预可以减少这些症状（例如，日常生活中的生理、认知或行为后果）。个人康复计划应包括短期和长期康复目标，如恢复爱好和工作，恢复驾驶能力，提高维持日常生活和参与活动的能力。
结论
心脏骤停后的脑损伤仍然是发病率和死亡率的重要原因。对心脏骤停的早期识别和反应，包括高质量的旁观者CPR和快速除颤，可以减轻心脏骤停后脑损伤的破坏性后果。大多数住院患者意识受损，需要进入重症监护室，其中最好的支持性护理包括TTM、生理学正常化和留出足够的时间进行神经恢复。退出生命维持治疗的评估应推迟至ROSC后至少72小时，并应包括多模式评估。心脏骤停的幸存者可能有持续的认知、情绪和身体损伤，这会减少社会参与、重返工作岗位，并对健康相关的生活质量产生不利影响。心脏骤停和康复后的随访可能有助于加速恢复，但支持一种干预措施优于另一种干预措施的证据很少，值得继续研究。
参考文献：Perkins GD, Callaway CW, Haywood K, et al. Brain injury after cardiac arrest [J]. Lancet,2021,398: 1269-1278.