stes 和 A. Kimberley McAllister教授在《美国科学周刊》探讨了母体感染导致的精神与神经系统障碍方面的疾病，通过动物模型揭示了母体免疫激活（maternal immune activation，MIA）的致病机制，指出了MIA对后代精神分裂症和孤独症的潜在影响及其分子机制。此研究还探讨了MIA在其他精神病学和神经病学疾病中的作用。
目前，对于寨卡病毒及其导致的小头畸形风险的关注已转向母体感染。寨卡病毒仅仅是全球健康威胁的一小部分。由许多常见病毒引发的急性母体免疫应答足以在后代中引起脑功能和行为的终身改变。
虽然寨卡病毒和其他病原体可能会导致特定疾病的高发风险，但越来越多的证据表明，MIA在没有病原体的情况下可能增加人类广谱中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病的风险。
妊娠感染与新生儿精神疾病之间的关联
虽然妊娠感染与新生儿神经发育障碍之间的关联早已建立，但仍存在争议。在1964年的风疹流行之后，两种神经发育疾病——自闭症（autism，ASD）和精神分裂症（schizophrenia，SZ）的发病率从未暴露人群的不足1%分别增加到约13%和20%。之后的研究描绘了历史上流感、麻疹、腮腺炎、水痘和小儿麻痹症的暴发与ASD、SZ及几种情绪障碍之间的关联。然而，并不是所有生态学的研究都重复了这两者之间的关联，出现不同的结论可能源于对暴露人群的估算不同。不过，在几项前瞻性出生队列的研究中，研究人员发现母体病毒感染与后代精神障碍有关，其中涉及了其他类型的病原体感染，包括细菌感染（肺炎、鼻窦炎和扁桃体炎等）和弓形虫感染。
这么多种不同的病原体是如何产生相似的新生儿神经发育障碍风险的？这其中的共同之处就是母体免疫应答。高于某一阈值的持续发热导致的风险最高，这支持了母体免疫应答的可能性。因此，环境影响和遗传倾向所致的高于阈值的免疫系统激活会提高风险。的确，母体自身免疫性疾病、过敏、哮喘、急性应激和暴露于环境污染物，这些因素都会升高体内免疫应答水平，并与ASD和SZ风险增加有关。这些研究结果可能会帮助理解近期两项前瞻性研究的结论：在调整母体感染因素后，宫内感染与SZ之间无显著关联。例如，其中一项研究（Schizophr Bull 2013;39:230-237）称，宫内感染的效应（宫内感染与SZ有关）与母体感染的效应（母体感染与SZ有关）在统计学上并无显著差异。此研究进一步指出了母体感染的重要性。母体感染的效应又涉及胎儿的免疫遗传状态。因此，母体和胎儿的免疫状态决定了其对MIA的易感性。另一项研究（Schizophr Bull 2016;42:125-33）称，母体感染与母体精神疾病之间存在协同作用。因为许多SZ患者存在免疫功能异常，所以这种关联指向了母体免疫状态，以及与遗传风险因素的协同作用。如果MIA的确是多种疾病的“引物”（primer），那么需要进一步研究来识别起到相加作用和协同作用的风险因素，这些因素可能隐藏在这些研究所使用的调整模型中。
人口的大规模增长、城市化及气候变化共同促进了新型传染性疾病（如寨卡病毒引起的疾病）的涌现。贫困问题限制了疫苗的普及率，同时富人对疫苗的无根据的恐惧导致了麻疹、腮腺炎、风疹、百日咳、咳嗽甚至脊髓灰质炎的再现。新老病毒的暴露增加了孕妇感染这些疾病的风险，从而增加了新生儿羅患中枢神经系统疾病的可能性。传染病的增加，再加上自身免疫性疾病的上升趋势，可解释神经发育障碍发病率增加的大部分原因。
母体感染的动物模型
仅靠流行病学证据本身并不能建立MIA与神经发育障碍风险的因果关系。人类在遗传、生态学和行为上的异质性都会影响疾病的易感性，从而使因果关系的确定变得更加复杂。因为人类不能行侵入性试验，所以临床研究在识别母体感染下游的分子通路方面受到限制。目前，并无有效方法识别处于风险中的妊娠。大多数妊娠（甚至高风险妊娠）会产下健康的后代，而且后代中所致的中枢神经系统疾病常在出生后多年仍不表现，这似乎受到了产后风险因素的影响。显然，迫切需要长期、大型前瞻性研究来识别妊娠期间感染的特定因素（如病原体的类型、发热的程度和感染的时间），以及识别与产后暴露的协同作用，这两者导致后代发生中枢神经系统疾病的风险。
由于上述关于人类MIA的研究所面临的困难和挑战，动物研究对于识别因果机制和开发新的诊断工具和疗法至关重要。确实，母体感染与ASD和SZ相关行为异常之间的因果关系，已经在啮齿动物以及非人灵长类动物（nonhuman primate，NHP）模型中得到了证实。在这些模型中，怀孕的动物在特定的妊娠阶段接受免疫功能方面的调控。研究人员对MIA后代在行为、大脑结构和功能方面与对照组进行了比较。这些研究使用的最为常见的免疫原包括流感病毒感染和引起MIA的病毒[聚肌胞苷酸（polyinosinic:polycytidylic，poly(I:C)）]的和细菌[脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）]模拟物。这些MIA动物模型满足疾病模型的效度（validity）所需的所有标准：这些模型能模拟已知的疾病相关的风险因素[结构效度（construct validity）]，而且能表现出一系列疾病相关的症状[表面效度（face validity）]，还能预测治疗的有效性[预测效度（predictive validity）]。每个特定的MIA模型都具有各自的优点和缺点，其差异主要表现在胎龄、免疫原、剂量和时间设置上，这使得表型特征既有重叠又有区别。这些表现特征是评价这些模型作为临床前模型的关键因素。
啮齿类动物MIA模型
啮齿动物模型表现出全面的SZ和ASD相关的行为异常。来自poly(I:C)啮齿动物模型的后代表现出大多数ASD核心行为症状：交流异常、社会行为异常及重复性行为增加。这些MIA模型的后代也表现出许多其他SZ和ASD相关的行为：感觉运动门控障碍（衡量大脑筛选无关信息的能力）、工作记忆和认知灵活性的缺陷、焦虑增加以及对安非他明（amphetamines）的敏感性增强。这些行为多数可以通过抗精神病药物得到减轻，这支持了这些模型的疾病相关性。
除了上述异常行为外，成年MIA后代还表现出神经病理学的特征，这些表现在某个特定发育年龄出现，特别是SZ相关的皮质厚度降低和海马体积缩小、心室尺寸变大以及ASD相关的浦肯野细胞的畸变。最近几项研究还报告了在树突棘密度、突触蛋白水平、突触传导、长期可塑性和皮质畸形方面的缺陷。然而，其中大部分评估是在单一年龄、单一模型和单一脑区下进行的。
近期的研究工作揭示了具有SZ和ASD特征的成年MIA后代中的神经化学变化。在多个动物模型中，5-羟色胺和多巴胺能信号传导在MIA后代中发生了改变。此外，抑制性神经传递的特定变化已经证实与SZ和ASD有关，并且在MIA后代的大脑中，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）系统的数种成分减少。MIA研究领域最瞩目的成就之一就是，在成年MIA后代的大脑中，小白蛋白（parvalbumin，PV）细胞功能缺陷，而PV细胞在SZ中发生了选择性的改变。MIA使PV细胞对锥体神经元的抑制作用出现特异性降低，这足以引起MIA后代出现注意定势转移并增强焦虑相关行为，这类似于在已证实有妊娠期感染的SZ患者中出现的行为改变。MIA后代的脑电图出现θ频带功率值增高，以及脑电图相干性（coherence）下降，特别是在海马（hippocampus，HC）区和内侧前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）区之间。这些结果表明，在SZ患者中，长距离信号传导出现降低。
非人灵长类动物MIA动物模型
为了弥补啮齿动物与人类之间的差距，数个研究团队建立了恒河猴MIA模型。某些NHP模型显示出ASD和SZ的行为症状——重复性行为增加、异常交流及社交互动受损。这些行为症状在断乳时出现，随年龄增长，强度增加。在新生NHP后代中，MIA以免疫原特异性的方式改变了大脑灰质和白质的体积，随后引起树突分枝出现细微变化。NHP模型可以确定啮齿动物模型中识别的MIA分子特征所构成的表型是否类似于人类中的ASD和SZ。未来解决这一问题后，新疗法的实现会成为可能。
MIA模型的注意事项
MIA动物模型使用了非常广泛的方案，所用免疫原的类型、时间、递送方式和剂量均不相同。免疫原的类型决定了免疫应答和下游表型的性质。暴露的时间也是决定结局的性质和严重程度的关键。早期和晚期妊娠的MIA导致了不同的胎儿脑细胞因子反应和神经病理学，以及不同的成年后代行为，但暴露的时间点不同是否导致了不同的CNS疾病，仍然未知。最后，免疫原的递送方式和剂量也决定了MIA后代的结局，这意味着在后代中存在产生ASD和SZ样表型所需的MIA阈值。
MIA作为“疾病引物”
在人类中，大多数母体感染不会导致后代SZ或ASD；因此，目前认为诱发疾病需要多次“打击”（暴露于多个风险因素）。MIA似乎是作为“疾病引物”，使个体更容易受到基因突变和环境暴露的影响，从而在生命的后期引起疾病相关症状。在有自身免疫性疾病的家族，ASD和SZ的发生率更高，而且母体感染增加SZ风险的效应大于有SZ史的家族。
虽然关于MIA与环境风险因素之间的相互作用的研究才刚刚开始，但迄今为止通过动物模型发现，即使亚临床母体感染（隐性感染）也能使后代易受二次“打击”的影响。亚阈值MIA增加了环境风险因素（如应激和药物滥用）引发后代SZ和 ASD相关表型的可能性。仅LPS MIA便可导致后代青春期大鼠中N-甲基-D-天冬氨酸受体功能减退和海马长期可塑性丧失，但当联合束缚应激（模拟人类慢性情绪应激反应）时，结局转变为相反的表型。虽然MIA作为“疾病引物”的分子机制尚不清楚，但在几个基因座（包括DISC1）的表观遗传标记中的脑区特异性改变可能是该“引物”效应的分子特征。
越来越多的证据表明，MIA与众多精神疾病和神经系统疾病有关，不仅限于ASD和SZ。在人类中，MIA与焦虑、重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）和双相情感障碍（bipolar disorder，BPD）也有紧密的关系。这些看似不同的精神疾病都有许多共同的遗传和环境风险因素、行为异常及大脑结构和功能的改变。MIA动物模型也表现出与抑郁和焦虑一致的行为改变和神经化学改变。MIA甚至与老年退行性疾病（包括阿尔茨海默病）有关。
MIA与越来越多的中枢神经系统疾病相关，包括神经发育障碍（如ASD）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）。目前，尚不清楚MIA和基因突变如何能引起如此广泛的疾病，但两者可能作为个体二次“打击”的“引物”。
MIA如何改变后代的大脑功能和行为？
母体免疫激活影响发育中的胎儿中枢神经系统，这通过ASD和SZ母亲体内血液和羊水中的炎症介质实现。目前尚不清楚这些蛋白质是否穿过胎盘并直接作用于胎儿大脑。MIA能在几小时内诱发胎儿脑内多种细胞因子的改变。胎儿脑细胞因子发生的变化是否与MIA神经病理学有关，以及如何相关，是该研究领域的关键问题。需要更多研究来解决这些问题，并量化各大脑区域随年龄增长过程中大量免疫分子的动态变化，最终目标是识别与特定疾病相关的神经病理学和行为有关的免疫特征。
研究人员已经将几种母体细胞因子鉴定为MIA对后代疾病相关表型的关键介质。通过注射单一炎性细胞因子[白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-17或IL-2]足以诱导后代表现出ASD和SZ样行为。然而，尚不清楚这些母体细胞因子如何改变后代大脑发育状况。一种可能性是MIA导致免疫分子表达的持久变化，而这些免疫分子在调节后代神经连接和脑功能中起到了关键的作用。事实上，许多细胞因子以脑区特异性和年龄特异性的方式在MIA后代整个发育过程中或成年期发生了改变。这些细胞因子可能起到调节其他类别的免疫分子[包括主要组织相容性复合物I（major histocompatibility complex I，MHCI）]在神经元上的表达的作用。在免疫系统中，MHCI水平由细胞因子调控，这是免疫应答早期重要的一步。在健康的大脑中，MHCI可在神经元细胞中被发现，其负调节突触形成和突触可塑性。突触发生和突触修剪的变化与多种神经发育障碍相关，被认为在ASD和SZ的病因学中发挥核心作用。MIA引起新生儿大脑神经元MHCI水平的急剧变化，这种MHCI水平增加是MIA诱导的新生神经元突触形成受阻所必需的。
MHCI是存在于突触中能够介导对感染的反应（同时调节突触可塑性和回路形成）的几种免疫蛋白质之一。这些多功能蛋白被怀疑最可能在对母体感染的反应中导致脑发育改变。MIA被假定会改变这些免疫蛋白在脑中的表达和功能。这些改变可能是急性的，反映感染的性质、强度和持续时间；或者是慢性的，通过表观遗传改变实现，这些表观遗传改变在人生不同阶段与其他风险因素起协同作用。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作为调控中心，整合了来自众多细胞内上游信号传导通路（包括细胞因子、营养因子和突触支架蛋白）的输入信号。其中许多信号通路都在MIA后代以及ASD、SZ和MDD患者的大脑中发生了改变。mTOR信号转导还调节大自噬（macroautophagy），这是一种稳态过程，可导致细胞内未使用的蛋白质和细胞结构的破坏，这涉及几种神经退行性疾病的发生。
MIH中的肠道-免疫-脑轴
数项研究表明，一些MIA诱导的神经病理学特征可能发源于神经系统外部。MIA小鼠显示外周免疫异常，包括T细胞和骨髓细胞倾向于炎症表型。这些外周改变可能使免疫-脑之间的通信发生改变。用正常骨髓重建MIA后代可以改善重复性行为和焦虑样行为，这表明一些MIA表型与持续性免疫失衡有因果关系。肠道也可能在MIA中发挥重要作用，因此可能是治疗干预的有效靶标。例如，暴露于特定微生物群可驱动辅助性T细胞17（T helper cell 17，TH17）分化，这种细胞类型是MIA所必需的。
展望未来
MIA是本文所讨论的重点，此领域还需要进一步研究。研究的最终目标是在患者出现症状之前使用新的治疗干预措施，降低成年期免疫介导的精神疾病的发病率，或防止这些疾病的发生。
(作者：卜燕)
参考文献：Science 2016;353:772-777