近日，美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Toska等人发现，PI3K通路通过表观遗传调控因子KMT2D调控乳腺癌患者雌激素受体（estrogen receptor，ER）依赖性转录，这一发现或为PIK3CA 突变、ER阳性的乳腺癌患者提供一种表观遗传治疗方案。
在ER阳性的乳腺癌患者中，常出现PIK3CA基因突变，该基因编码磷脂酰肌醇-3激酶α[phosphoinositide-(3)-kinase a，PI3Kα]，这表明PI3K信号通路在肿瘤发生过程中起到了重要作用。研究人员采用实验药物阻断该通路后，发现肿瘤激活了另一条通路来促进自身生长，表现为ER依赖性转录的代偿性增加，这使得PI3Ka抑制剂的疗效受到了限制。研究人员对PI3Kα抑制剂引起ER活化的作用机制进行了研究。研究人员发现，在乳腺癌模型和临床样本中，PI3Kα抑制剂在ER靶位点介导了染色质的开放状态。对于FOXA1、PBX1和ER的募集和活化来说，KMT2D（一种组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶）是必需的。AKT能够与KMT2D结合并将其磷酸化，减弱其甲基转移酶活性和ER功能，而PI3Kα抑制剂则增加了KTM2D的活性。PI3Ka抑制剂和抗ER药物正处于III期临床试验，分别阻断PI3K通路和ER通路，该研究揭示了两者之间表观遗传联系。
该研究首次确认了促进胰腺癌的表观遗传机制。研究发现，抑制PI3K通路会导致ER依赖性转录的激活，这是通过表观遗传调节因子KMT2D实现的。靶向KMT2D的药物联合PI3K抑制剂或优于PI3K抑制剂联合抗ER药物，因为阻断表观调控因子可能完全阻止ER激活，而当前的ER药物未能完全做到这一点。该研究揭示了一种通过表观遗传调控子的翻译后修饰来调节ER活化的机制，或提供一种表观遗传治疗方案。（作者：马驰)
参考文献：Science 2017;355:1324-1330