美国范德比尔特大学医学中心的McDonald等人发表于《自然·遗传学》上的一项研究结果表明，表观遗传改变（而不是DNA突变）与胰腺癌的转移直接相关，转移瘤的代谢变化可能改变了表观遗传，使胰腺癌的细胞亚群在远端器官具有生存优势。

在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）进展期间，异质的克隆细胞亚群出现，导致原发性肿瘤生长、区域扩散、远处转移，最终导致患者死亡。然而，转移瘤的遗传学特征在很大程度上反映了未经治疗的患者的原发性肿瘤的遗传学特征，并且所有克隆亚群都共享了PDAC的驱动性突变基因。这提示了一种可能性：在转移过程中，表观遗传可能发挥了作用。

研究人员报告了在远处转移的自然演化过程中，染色质修饰的大规模重组情况。基因组中数千个大型染色质区域发生了变化，这些区域包括常染色质和组蛋白H3赖氨酸9（histone H3 lysine 9，H3K9）修饰的异染色质。值得注意的是，远处转移逐步形成了对磷酸戊糖途径的氧化分支（oxidative branch of the pentose phosphate pathway，oxPPP）的依赖性；选择性抑制oxPPP，逆转了染色质的重组、恶性基因的表达及肿瘤发生。

这项研究的第一个主要发现是，在无转移特异性驱动突变的情况下，在远处转移演化期间检测到了广泛的表观遗传学重组。表观遗传学重组表现为在大型异染色质结构域中的组蛋白H3K9和DNA甲基化的全局重组，以及基因调控修饰的区域变化。第二，这些变化指定了在亚克隆演化过程中可能出现的几种不同的恶性特征。第三，oxPPP的磷酸葡糖酸脱氢酶（phosphogluconate dehydrogenase，PGD）步骤控制了远处转移亚克隆的重组染色质和致瘤性。总而言之，这些结果表明，PDAC进展过程中可能出现了非遗传形式的自然选择。这些研究结果提出了一种模型，即在远处转移的演化过程中，连接代谢-表观遗传的程序被选择用来增强致瘤适应性。（作者：马驰)

参考文献：Nature Genetics 2017;49:367-376