内脏脂肪组织堆积提高炎症水平，增加代谢病发生风险，但目前对控制内脏脂肪病态扩张的分子机制知之甚少。近日一项研究表明，干扰素调节因子5（interferon regulatory factor 5，IRF5）在脂肪组织的巨噬细胞极化和肥胖的代谢异常方面发挥关键作用，抑制IRF5可以促进肥胖中的代谢平衡。

研究者分别用 正常饮食（normal chow diet，NCD）或高脂饮食（high-fat diet，HFD）饲养C57BL/6小鼠12周后，HFD组内脏脂肪组织的IRF5基因表达比腹股沟脂肪组织高，附睾白色脂肪组织 （epididymal white adipose tissue，epiWAT）的IRF5基因表达随HFD时间延长逐步增加，最后超过NCD组，提示IRF5可能促进了内脏脂肪垫形成。epiWAT分析 显示，IFR5信使RNA在F4/80+巨噬细胞中表达显著。

随后再用NCD或HFD饲养IRF5基因敲除（knock out，KO） 小鼠与野生型（wide type，WT）小鼠12周，NCD饲养的两种小鼠均未见体重差异。和WT小鼠相比，HFD饲养的KO小鼠腹股沟脂肪增加显著，内脏脂肪的胶原沉积明显， 脂肪细胞大小受限，epiWAT巨噬细胞表面与2型免疫反应有关的M2型抗原CD206表达丰富。巨噬细胞特异性IRF5基因删除（MacKO）小鼠饲养 HFD后效果类似。

接着，研究者在WT小鼠、KO小鼠和MacKO小鼠中比较了葡萄糖稳态和胰岛素耐受情况。三种小鼠的空腹血糖水平一致，但KO小鼠和MacKO小鼠的空腹胰岛素水平更高，葡萄糖耐受性更好。MacKO小鼠比WT小鼠的胰岛素敏感性更高。

进一步的病例研究显示，巨噬细胞的确是IRF5表达的主要细胞来源，病态肥胖个体内脏脂肪的IRF5表达水平更高，IRF5信使RNA水平随肥胖加重而升高。IRF5表达与脂体重百分比、内脏脂肪量和胰岛素抵抗指数正相关，与葡萄糖处置率负相关。

为确定与IRF5表达相关的基因，研究者分析了21例病态肥胖个体内脏脂肪CD14+细胞的全基因组转录谱，发现转化生长因子β1的转录可能直接受IRF5抑制。

总的来说，该 研究显示了炎症过程与细胞外基质沉积联系紧密，内脏脂肪和皮下脂肪的脂肪细胞大小对代谢平衡能产生不同影响。巨噬细胞对脂肪组织的功能至关重要，调节 IRF5表达或许可决定2型糖尿病这样的免疫代谢疾病（immunometabolic disease）中的巨噬细胞反应是适应性的还是病理性的。（作者：马驰)

参考文献：Nature Medicine 2015;21:610-621