缺氧区是绝大多数实 体瘤的一个病理生理学特征。研究表明，无论治疗方案如何，当肿瘤缺氧程度显著时，患者的预后都更差。瘤体内部存在氧气浓度梯度，无血管区很可能完全无氧。 细胞严重缺氧（低于0.1%）时会出现特别的辐射抗性，诱导复制压力介导的DNA损伤应答（DNA Damage Response，DDR），包括抑癌基因p53的稳定和激活。肿瘤缺氧可能是肿瘤发生中引起p53功能突变最早的驱动力。大多数人类肿瘤（超过50%） 都由于DNA结合区的突变丧失了野生型p53的功能。

在p53突变 肿瘤中，恢复缺氧诱导的凋亡已成为潜在治疗策略。然而，缺氧诱导的p53依赖性凋亡的转录靶点目前还不清楚。牛津大学肿瘤科的研究人员发现，缺氧诱导的 p53依赖性凋亡靠的是p53的DNA结合和反式激活结构域，而不是与DNA损伤诱导的p53依赖性凋亡息息相关的乙酰化位点K120和K164。在多种 细胞系中对缺氧诱导的转录产物进行检测，发现有一组基因是缺氧诱导的p53促凋亡靶点，包括多磷酸肌醇-5-磷酸酶、含A3的普列克底物蛋白结构域、硫酸 酯酶2、B细胞易位基因2、细胞质FMR1相互作用蛋白2和KN模体与锚蛋白重复结构域3。

在乳腺癌、脑癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌和黑色素瘤等人类肿瘤中，上述靶点都受p53调节。这些缺氧诱导的靶点表达下调和不良预后有关，提示缺氧诱导的凋亡有利于p53介导的肿瘤抑制和治疗反应。

进一步的研究发现，用药物抑制丝苏氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，AKT）能够导致p53缺陷肿瘤缺氧区的凋亡，提高辐射敏感度。

总之，这些发现确定了介导缺氧诱导的p53依赖性凋亡的物质，提示我们抑制AKT可能会提高p53缺陷肿瘤的放疗反应。（作者：贺利军)

参考文献：The Journal of Clinical Investigation 2015;125:2385-2398