最近，约翰•霍普金斯Kimmel癌症中心的Katherine B. Chiappinelli等人发现，DNA甲基转移酶抑制剂（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTis）能够通过病毒的防卫系统来上调免疫信号。

DNMTis，如氮杂胞苷和脱氧胞苷，对治疗血液肿瘤起到了很好的效果，并且是美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗白血病前期的脊髓发育不良（myelodysplasia，MDS）的药物。这些胞苷类似物插入到DNA中，可阻断DNA甲基转移酶的催化作用，并且激发它们的降解。低剂量的抑制剂能够避免早期就产生细胞毒作用和DNA损伤，使得肿瘤细胞能够表现出明显的重编程，削弱致瘤性。在机制上主要包括异常DNA甲基化启动子的逆转、沉默基因（如肿瘤抑制基因）的再表达，以及肿瘤信号通路的改变（包括凋亡、细胞周期活性和干细胞功能）。

Katherine B. Chiappinelli等人发现，在卵巢癌（ovarian cancer，OC）中，DNMTis能够激发胞质中的双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）感受器，从而导致I型干扰素反应和凋亡。下调dsRNA感受器TLR3和MAVS能够使得干扰素反应降低2倍；阻断V干扰素或其受体，能够消除这种反应。上调内源性逆转录病毒（endogenous retrovirus，ERV）甲基化基因的表达能够促进干扰素反应发生，并且ERV过表达能够激活该反应。在OC中，ERV的基线水平与病毒防御基因的表达显著相关。对于使用免疫检查点疗法的黑色素瘤患者而言，肿瘤中病毒防御基因的高表达与持久的临床反应显著相关。在临床前黑色素瘤模型中，DNMTi疗法能够使得黑色素瘤对抗CTLA4疗法更敏感。研究人员表示，更大的临床研究正在进行，以确定氮杂胞苷是否确实使得患者对免疫检查点疗法更加敏感。（作者：贺利军)

参考文献：Cell 2015;162:974-986