药 物的重新定位一直被认为是最具潜力的转化医学策略。人们往往通过文本挖掘、化学遗传学以及网络分析等手段努力寻找现有药物的新用途。2012年4 月，Sanseau等提出使用全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）来研究“老药新用”。人类疾病基因可以用药物治疗，一些药物的适应症也往往能够与遗传病特征相匹配，而Sanseau提出的这 个策略恰好与这两个概念不谋而合。

遗传疾病可能 是由于突变基因的功能缺失（loss of function，LOF）或者功能获得（gain of function，GOF）而导致的，而这些基因的配体往往以激动剂或拮抗剂的方式发挥作用。所以，如果一个疾病确定是由于某个GOF或LOF突变基因造 成的，那么针对靶向基因的激动剂与拮抗剂就可能产生截然相反的效果。因此，如果能够完善遗传疾病的病理机制信息以及配体作用模式的信息，那么基于医学遗传 学的药物重新定位完全可以实现。

美国国家人类基因组研究所发布的GWAS数据目录里面并没有提供详细的遗传病病理生理学信息。因此，GWAS预测的“老药新用”也可能产生副作用。例如，GWAS认为靶向白介素2受体α(interleukin-2 receptor alpha，IL2RA)的两种药物（巴利昔单抗和达利珠单抗）可以治疗1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D），而临床证据却显示糖尿病是这两种药物的副作用导致的。其根本原因在于IL2RA的LOF突变导致了T1D，而这两种药物都是IL2RA的拮抗剂。而由此，我们又可以推断IL2RA激动剂或许可以治疗T1D。而且，目前已有试验证明，IL2RA激动剂阿地白介素在临床上具有抗糖尿病活性。

因 此，通过对遗传疾病发病机制以及药物作用的相关信息分析，我们可以更加理性地对待“老药新用”，甚至对药物副作用进行预测。“人类孟德尔遗传学在线”是提 供人类遗传病详细致病信息的一个信息平台，这个平台所提供的医学遗传学数据也证实了本文所提出的概念，即合理运用医学遗传学，理性对待“老药新用”。（作 者：费正弦)

参考文献：《Nature Biotechnology》2013;31:1080-1082