在制定抗凝治疗的初始方案时，预测华法林的合理剂量往往比较困难。FDA建议，在选择华法林初始治疗的剂量时，应当考虑CYP2C9和VKORC1的基因变异。然而，就基因型是否有助于指导制定华法林剂量，近期《新英格兰医学杂志》上的三项研究得出了并不一致的结论。
英国利物浦大学的Munir Pirmohamed医生开展了一项多中心、随机、对照试验，通过床旁即时基因检测确定入组患者与凝血过程相关的3个基因型[CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1（−1639G→A）]，
结果发现，基因型可以指导华法林治疗剂量的制定；而美国费城的Stephen E.
Kimmel博士进行了一项“应用遗传学确定最佳抗凝疗法”的研究，以评价基因型指导的华法林初始治疗剂量在抗凝控制中的作用，研究结果表明，与传统临床
方式相比，基因型指导华法林给药剂量并不能显著改善抗凝控制。
来自英国的研
究入组了455名（基因检测指导组227人，对照组228人）伴有房颤和（或）静脉血栓栓塞的患者。初始治疗时，基因型指导组患者根据遗传药理学计算前5
天的华法林剂量，对照组患者接受3天的标准负荷剂量华法林，初始治疗后所有患者按临床常规治疗。华法林初始后，所有患者都接受常规临床治疗。主要终点事件
衡量标准为华法林初始治疗后12周内，国际标准化比值（international normalized
ratio，INR）在抗凝治疗范围（2.0〜3.0）中的时间百分比。
结果显示，基因型指导组患者INR在治疗范围内的平均时间百分比为67.4%，而对照组为60.3%（校正差异7个百分点，95%可信区间，3.3～10.6，P<0.001）。此外，基因型指导组出现过度抗凝治疗（INR≥4.0）
的患者显著减少。基因型指导组患者INR达到治疗范围的中位时间为21天，而对照组需要29天（P<0.001）。这些研究结果表明，制定初始抗凝
治疗方案时，与接受标准剂量华法林治疗患者相比，基因型指导制定的华法林治疗剂量使更多患者达到INR的抗凝治疗范围。
而来自美国的研究纳入2009年9月至2013年4月期间的1015
例受试者，并在治疗的前五天内分别按不同方式计算华法林剂量来接受初始治疗。患者被随机分配至基因组（华法林剂量按照临床变量和基因型数据来计算）或对照
组（华法林剂量按照临床变量来计算）。治疗的前四周内，所有受试者和医生都不知道华法林的给药剂量。主要终点是，患者在接受治疗第4天或第5天至第28天
内，在国际标准化比值INR治疗范围之内的时间百分比。
结果发现，在
治疗4周时，基因组中INR位于治疗范围内的平均时间百分比为45.2%，而对照组为45.4%（校正后平均差异为-0.2，P=0.91）。两种算法预
测的剂量差异不低于1mg/天的两组患者间也未发现显著差异。然而，剂量算法与种族之间存在显著联系（P=0.003）。在黑人患者中，基因组治疗范围内
时间百分比要低于对照组。两组在INR不低于4、大出血或血栓栓塞的联合事件发生率方面也没有显著差异。因此，该研究认为，与传统临床方式相比，基因型指
导华法林给药剂量并不能显著改善抗凝控制。
同样不支持基因检测用于指导抗凝治疗剂量的一项研究见下面一篇文章“基因检测不能指导醋硝香豆素和苯丙香豆素抗凝治疗剂量”。
既往观察性研
究证实，CYP2C9和VKORC1两个基因与华法林维持剂量之间具有相关性，提示基因型指导华法林的剂量可能会改善治疗患者的临床预后。然而，早期研究
发现，与其他人群相比，基因型指导的华法林剂量算法在黑人患者人群中表现较差。同时，美国医疗保险和医疗补助服务中心认为，为华法林剂量进行基因型检测的
成本过高，现有医学循证证据还不足以支持这种临床治疗方式。现在，刊登在《新英格兰医学杂志》上的三篇研究又显示出了不一致的结果。因此，我们还需要更
多、更大型的临床研究来确认基因型指导华法林治疗剂量的作用。
备
注：INR为国际标准化比率（International Normalized
Ratio）的缩写。用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的PT比值和所用试剂标出的ISI值计算出INR，使不同的凝血活酶试剂测得的结果具有可比
性。从指尖或静脉采取小量血液，检测血液凝固的时间，就可测得INR了。INR的值越高，血液凝固所需的时间越长。这样可以防止血栓形成，例如血栓导致的
中风。当INR值非常高时，就会出现无法控制的出血的风险。（作者：张莉、王敏骏)
参考文献：《New England Journal of Medicine》2013;369:2283-2293
《New England Journal of Medicine》2013;369:2294-2303