来氟米特(leflunomide, LEF)是20世纪70年代末德国Hoeschst公司在发展农用杀虫剂过程中合成的一系列含氟化学结构物中的一种。Bartlett于1985年首先将来氟米特应用于大鼠佐剂关节炎模型，初步揭示出该药的免疫抑制和抗炎作用，此后相继进行的研究进一步证实了来氟米特的免疫抑制及抗增殖作用。1998年，来氟米特治疗类风湿关节炎的临床试验在美国完成，同年9月，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准来氟米特作为治疗类风湿关节炎的病程改善药（Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs，DMARDs）在美国上市。在中国，大规模临床试验在1999年完成，并被国家食品药品监督管理局(the State Food and Drug Administration，SFDA)正式批准上市。2009年3月，国家食品药品监督管理局批准苏州长征-欣凯制药有限公司生产的来氟米特（商品名为爱若华）新增适应症——狼疮性肾炎。

2004年1月27日，日本健康－劳动保障部门和Aventis公司（日本国内LEF的生产厂家）联合公布了一组数据：在已登记的3360位应用LEF的患者中，16例(4.8%)发生了间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)；其中，5例死亡(1.5%)；死亡病例中，2例可能与服用LEF有关。该数据公布后，引起了全球医药界的广泛关注。

2004年2月和4月，《Lancet》杂志相继登载了二篇有关来氟米特和间质性肺炎的文章，详细分析了服用LEF同发生ILD的相关性。文章提出，LEF上市至今，服用来氟米特的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者已经超过4万例，仅发生了80例肺间质性病变，除日本以外，没有死亡病例报告。

2008年6月，日本风湿病协会所属杂志发表的队列研究显示，若RA患者在服用LEF时已存在间质性肺损伤，其服用LEF后发生ILD的风险明显增加；另外，应用复合剂量、吸烟、低体重（40kg以下）等也会增加ILD的发病风险。

2009年8月，《Rheumatology》杂志发表了皇家利物浦大学Batsi Chikura等人对迄今公开发表的来氟米特相关肺炎报告病例进行了综合分析。结果发现，截至目前文献报道的来氟米特相关肺炎共计32例（男13例，女19例），均为类风湿关节炎患者。所有发生肺炎的患者均有甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）应用史或间质性肺病史。80%的病例在开始服用来氟米特的前20周内发生来氟米特相关肺炎。服药12周内即发生间质性肺炎的患者中，绝大多数为服用负荷剂量的患者或服用LEF时已存在间质性肺损伤的患者。报道的32例患者的病死率为19%，其中，2例死亡病例系此前出现过MTX导致的肺炎患者。此外，以下几种情况会增加来氟米特相关肺炎的死亡风险：①出现弥漫性肺泡损伤；②此前曾发生过间质性肺损伤或服用LEF时已存在间质性肺损伤；③高分辨率CT视肺部病变呈片状玻璃影样变。此外，对来氟米特相关肺炎的治疗中，服用消胆铵并不能改善患者预后。

综上所述，间质性肺炎是来氟米特罕见的不良事件，主要的风险因素包括：年龄（老年）、吸烟、患者疾病严重程度、存在间质性肺损伤和合并使用可能引起肺损伤的药物（如MTX）等。医生在处方来氟米特时，应严格询问病史，对可疑病例进行胸片/CT检查以排除肺部疾患，避免将LEF处方给既往有肺部疾病的患者，服药期间应密切随访，包括实验室检查和体格检查。（编译：刘荣军）

参考文献：《Rheumatology》2009;48:1065-1068