抗生素雏形——“霉”

在很早以前，中国就开始了利用“霉”（molds）治疗疾病的历史。早期人们对“霉”并不了解，只知用麦曲可以治疗消化系统疾病。近年的研究证明，“霉”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌——“红米霉”。数世纪前，欧洲、南美等地也曾应用发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病。所以用“霉”治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓的微生物代谢物和抗生物质而已。

抗生素带来的奇迹

19世纪后期，随着疾病的细菌理论被逐步接纳，人们希望能通过药物杀死致病菌，科学家开始了抗生素的探索历程。1871年，英国外科医生李斯特（Joseph Lister）发现一种奇怪的现象，被霉菌污染的尿液里细菌不能生长。19世纪90年代，德国医生Rudolf Emmerich 和 Oscar Low首次发现了一种有效的治疗药物，一种来自于微生物的绿脓菌酶。这是在医院里使用的第一种抗生素，但是让人遗憾的是这种抗生素抗菌效力有限，对多数感染治疗无效。

染料新功效——磺胺药

1908年，磺胺作为偶氮染料的中间体被合成出来。1932年, 德国化学家多马克（Gerhard Domagk）合成了红色偶氮化合物百浪多息（prontodil）——第一个磺胺药。为了证实百浪多息的杀菌效果, 多马克做了一项对比试验：给一群健康的小鼠注射溶血性链球菌,然后将这些小鼠分成两组,其中一组注射百浪多息,另一组什么都不注射。不一会儿,没有注射百浪多息的那组小鼠全部死去,而注射百浪多息的那组小鼠有的还存活,有的即使死去但生存时间延长了许多。这一划时代的发现于1935年发表以后轰动了全世界的医药界。不久，法国科学家阐明了百浪多息的抑菌作用机制——在动物体内经过代谢而生成的磺胺所致。由于发明了磺胺药,多马克于1939年被授予诺贝尔生理学或医学奖。由于当时德国正处在法西斯统治之下,他没能亲自接受这个奖项。直到第二次世界大战结束后,他才赶到瑞典斯德哥尔摩正式领取诺贝尔奖。为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性，欧美各国科学家对其结构进行了多方面的改造，合成了数以千计的磺胺化合物，从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药。

神奇子弹——青霉素

1928年弗莱明（Alexander Fleming）在英国伦敦圣玛丽医院任职时，无意中发现在一个被污染的培养皿中，培养的葡萄球菌的生长竟被一种青绿色的霉菌（青霉菌，学名Penicillium）所抑制。弗莱明据此推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效。由于这种抑菌物质由青霉菌分泌，因此弗莱明将其命名为青霉素（Penicillin）。1929年，弗莱明将观察到的现象发表在《英国实验病理学期刊》，但当时并没人理会这个医学史上的重大发现。直到1938年才引起澳洲病理学家弗洛里（Howard Florey）和牛津大学生化学家钱恩（Ernst Boris Chain）的注意。弗洛里小组首先进行了一系列动物药物吸收和毒性实验，然后用感染了大剂量链球菌的小鼠做了一系列的实验。结果显示，没有注射青霉素的小鼠18小时后死亡，而注射了青霉素的小鼠都存活了下来。实验结果证明，他们得到的青霉素稀释三千万倍仍然有效。青霉素抗菌作用比当时最厉害的磺胺类药物还大9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末有效率高一千倍，而且没有明显毒性。实验证实青霉素能够治疗细菌感染，终于让青霉素的发现不至被埋没。1940年，青霉素开始进入临床试验阶段。在首次临床试验中，虽然青霉素的用量很少，但疗效却非常惊人。人们也不再怀疑青霉素强大的抗菌功效，感染性疾病的治疗得以发生巨大的变革。此后，一系列临床试验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染均有疗效。青霉素的发现正值第二次世界大战期间，防止战伤感染的药品是十分重要的战略物资，青霉素的大规模生产迫在眉睫。1942年，弗洛里和钱恩发明了普鲁卡因青霉素的生产过程，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的特效药品。1943年青霉素完成了商业化生产并正式进入临床治疗。正是由于有了青霉素才挽救了成千上万士兵的生命。青霉素是第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效分享了诺贝尔生理学或医学奖的殊荣。

结核克星——链霉素

1943年，美国微生物学家瓦克斯曼(Selman Waksman)从土壤细菌中发现了链霉素。这是一种新型抗菌素，被称为氨基糖甙类。当时，虽然青霉素对感染产生了不可思议的治疗作用，但肺结核仍然无法治疗，医生对此束手无策。链霉素的问世让肺结核不再可怕。虽然在服用链霉素过程中会产生严重的不良反应，但是链霉素最重要的意义是它改变了肺结核的预后。采用链霉素是肺结核治疗史上的重大改革。因此瓦克斯曼也获得了1952年的诺贝尔生理学或医学奖。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，链霉素很快就被大量生产，迅速成为风靡一时的重要抗生素，同时也极大鼓舞了科学家研究抗生素的信心。在短短的一、二十年里，相继发现了金霉素(1947年)、氯霉素(1948年)、土霉素(1950年)、制霉菌素(1950年)、红霉素(1952年)、卡那霉素(1958年)等重要抗生素。

种类繁多的抗生素

1955年Lloyd Conover申请了四环素的专利。在美国，四环素变成了处方药里抗菌谱最广的抗生素。1957年制霉菌素获得专利，主要用于治疗霉菌感染。进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年 6-氨基青霉烷酸成功合成，开辟了由寻找抗生素到生产合成抗生素的转变。随后Beecham公司开发了氨必西林（Ampicillin，氨苄青霉素，1961年上市)和阿莫西林（Amoxicillin, 1964年上市），它们的口服吸收能力大大提高。随后，头孢菌素一代、二代、三代也相继出现。抗生素从发现到发展，创造了人类医药历史上的一个神话，挽救了无数生命，成为人类同细菌作斗争的利器。

重拳——万古霉素

近年来，临床上多重耐药革兰氏阳性菌感染的形势越来越严重。20世纪50年代发现的糖肽类抗生素万古霉素被用作治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE)等多重耐药革兰氏阳性菌株感染的首选药物，曾一度被誉为人类对付顽固型耐药菌株的最后一道防线。万古霉素是一种复杂的糖肽类抗菌素，1956年从土壤样本中新发现的放线菌——东方诺卡菌样本中分离出来。20世纪50年代后期，对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌的发生率逐渐升高，万古霉素的作用逐渐受到重视。60年代早期，由于万古霉素的不良反应多，甲氧西林和头孢菌素取代了万古霉素的“王者”地位。近15年来，由于耐药菌株的出现，万古霉素重新受到重视，但也由于万古霉素的广泛应用，相应的耐药菌株也不断增加，严重威胁了此种抗生素的临床应用前景。

“成也萧何，败也萧何”

所谓“是药三分毒”，抗生素给人类带来健康的同时也给人类带来了许多负面问题。研究表明，每种抗生素对人体均有不同程度的伤害。正如每种药品的说明书中都会列出一系列的不良反应一样。链霉素、卡那霉素可引起眩晕、耳鸣、耳聋；庆大霉素、卡那霉素、万古霉素可损害肾脏；红霉素、林可霉素、强力霉素可引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应；氯霉素可引起白细胞减少甚至再生障碍性贫血。同时，链霉素、氯霉素、红霉素、先锋霉素会抑制免疫功能，削弱机体抵抗力。不少抗生素还可引起皮疹。但这些不良反应多半可以通过控制药量、加强监测等措施进行控制，真正开始威胁人类健康的是抗生素滥用产生的耐药性。

1945年弗莱明在诺贝尔获奖演讲中就预言了抗生素耐药性的问题。他说：“在不久的将来，青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容易会减少剂量，不足以杀灭体内所有的细菌，从而使细菌产生耐药性。”这种情况不幸被弗莱明言中。细菌的耐药性现在已经成为全球关注的问题。最为重要的是一旦耐药菌散播开来，医院就是一个最好的培养基。细菌耐药性由最初造成院内感染到现在的社区感染，问题已经逐层升级。曾经一度被认为奇迹的抗生素不再神奇，风光不在。无数耐药菌株的出现让我们束手无措，让我们好像又回到了那个对感染无能为力的年代。细菌不断改变自己的基因结构，科学家无止境地寻找新的抗生素战胜细菌。在人类医疗发展和抗生素滥用之间找到一个平衡点，才能更有利于抗生素功效的发挥。