华法令(或华法林)是一种防止血液凝固的药物,其作用机理是抑制凝血因子的合成导致血循环中的凝血因子减少,从而达到抗血液凝固的目的。在欧美国家,华法令是最为广泛使用的处方药之一。然而,华法令在临床的应用却充满了传奇色彩。
在20世纪20年代,由于牛奶的大量需求,刺激了奶牛养殖。奶农不得不设法寻找新的饲料,于是甜红花草被许多农民引入种植。干的甜红花草碾碎后有香味,这种香味其实是因为含有香豆素的缘故。奶农把收割的甜红花草堆积储存起来,以供奶牛冬天食用。由于甜红花草含有较多水分,在温度和压力的作用下,香豆素发生化学反应变成了双香豆素。双香豆素具有抗血液凝固作用,因此,来年冬天,奶牛吃了隔年的干甜红花草后出现了大量死亡。在威斯康星州,有名奶农面对突发的大量奶牛死亡很难过,于是他把一头死了的奶牛和奶牛的血液送到了威斯康星大学。当天雪很大,当他到了威斯康星大学后,发现是星期六,大学教授不上班。他很沮丧地把奶牛和奶牛的血液留在大学农学院的门口,并把自己的来意写了个纸条贴在门上,之后闷闷不乐地离去。星期一早上,农学院的一位教授便发现了这些东西。这名教授是微生物学家,他开始怀疑是奶牛感染了不明细菌导致内脏出血。经过试验,他发现奶牛血液中含有大量双香豆素,并证实其可延缓血液凝固。因为他在农学院工作,他很快想到用双香豆素做毒药来杀死老鼠。经过多年研究,他在双香豆素的化学基础上,合成了新的鼠药,因为得到了威斯康星校友研究基金的资助,便取名为WARFARIN(Wisconsin Alumni Research Foundation,arin为双香豆素的词尾),翻译成中文便为华法令。1951年,当地有名年轻人被征募参加朝鲜战争,他悲愤之余,服了大量华法令自杀。被送到医院后,经静脉输注维生素K,完全治愈。经治医师很快意识到华法令可运用于人类来防止血栓形成。1955年,当时的美国总统突发心肌梗死,首次使用了华法令。随后其在临床的运用不断发展,人们对它的认识也不断科学化。
纵观华法令应用于临床的历史,不难发现完全是个偶然。然而,在偶然的背后,却是锲而不舍的探索。由此,我情不自禁地想到了雷公藤在风湿肾脏病领域的运用。应用雷公藤治疗关节炎、皮肤病在民间流传已久,但因毒性大,多用于植物杀虫剂。临床应用是从 20世纪70年代开始,随着对其生理活性、化学成分等方面的研究,其制剂的剂型也得到了相应的发展。雷公藤最初的应用剂型是汤剂,后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型。临床目前常用的雷公藤制剂多为从雷公藤的根、木质部分提取的复合体,多甙片为水浸氯仿提取层析而得,副作用最小。此后,随着对其药理作用机制研究的深入,人们对其临床适应症有了新的认识,现已被广泛用于治疗类风湿关节炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜及各种皮肤病。在肾脏病领域,雷公藤多甙对控制蛋白尿有明显疗效。随着雷公藤多甙在临床运用的增多,人们发现其副作用也不容忽视,如对卵巢和睾丸的毒性作用等。雷公藤多甙在肾脏病领域有很多疑问和期待:雷公藤多甙的降蛋白尿作用对肾脏病的长远预后是否有保护作用?雷公藤多甙中有效成分的单体和发挥作用的细胞分子基础是什么?看来,雷公藤要重复华法令的发展史,还有漫长的路要走。偶然可以把我们带到成功殿堂的门口,但真正能步入成功殿堂的人往往需要锲而不舍的探究精神。
(作者:周秋根南方医科大学南方医院 肾内科)