类风湿关节炎（rheumatoid ar-thritis，RA）是以关节受累为主的自身免疫性疾病，随着病情发展会出现关节强直、畸形和功能丧失，导致不同程度的残疾。全球约有0.5%~1.0%的人患此疾病，我国患病率为0.32%~0.36%。

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是叶酸拮抗剂，能抑制亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofol-ate reductase，MTHFR)，是治疗RA的有效药物，但在治疗过程中患者常出现不良反应。研究显示，46%~65%的RA患者对MTX治疗有效，约有10%~30%的患者会出现MTX毒性，包括胃肠道反应、骨髓移植和肝功能损害等。

遗传药理学研究提示，药物疗效和毒副作用与人体基因差异相关。研究发现MTHFR基因第677位碱基存在C→T突变的单核苷酸多态性，第1298位碱基存在A→C突变的单核甘酸多态性。美国纽约大学Fisher博士等对Pubmed数据库中检索到的55篇有关MTX治疗RA疗效与安全性的文献进行了荟萃分析，研究MTHFR基因多态性与MTX毒副作用的相关性。55篇文献中有8篇讨论了MTHFR C677T多态性，其中5篇同时讨论了A1298C多态性。对此8篇文献分析结果显示，有3项研究提示MTHFR第677位碱基C→T突变显著增加MTX的毒副作用；另有2项研究也提示第677位碱基C→T突变增加MTX的毒副作用，但是差异无统计学意义；其余3项研究则显示第677位碱基C→T突变可能降低MTX的毒副作用，但是结果也无统计学意义。综合考虑这些研究的规模，通过固定效应模型分析结果显示，MTHFR第677位碱基C→T突变显著增加MTX毒副作用（风险比为1.71）。对A1298C多态性的分析结果显示，MTHFR第1298位碱基A→C突变则与MTX毒副作用无关。

MTX治疗类风湿关节炎的疗效与个体基因差异有关，但尚缺乏大规模的遗传药理学数据，这也是患者个性化用药所面临的挑战。（编译：李晓晨）